醋酸曲普瑞林長方案降調節前預處理對多囊卵巢綜合征患者體外受精-胚胎移植效果的影響

陸蘭英 馬海蘭 王 巍 胡肖玲 楊 露

(廣西桂平市人民醫院生殖醫學中心，桂平市 537200，電子郵箱：zhan926306892@163.com)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是導致不孕的常見疾病之一[1]。目前，臨床上常采用體外受精-胚胎移植(invitrofertilization-embryo transfer，IVF-ET)術，治療經反復促排卵及人工授精等人為干預受孕措施均無效的PCOS患者[2]。為確保術前取得數量多且質量相對好的卵子，通常在行控制性超促排卵前對患者進行垂體功能降調節治療。醋酸曲普瑞林作為促性腺激素釋放激素類似物，較長周期使用反復刺激垂體后能使垂體到達不應期，從而降低垂體功能[3]。但目前在臨床上，對于PCOS患者，降調節前是否需要進行去氧孕烯炔雌醇預處理存在爭議。本研究分析醋酸曲普瑞林降調節預處理對PCOS患者行IVF-ET效果的影響，為臨床治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年1月至2017年9月于我院行IVF-ET的197例PCOS患者的臨床資料。納入標準：(1)滿足《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[4]中關于PCOS的診斷；(2)明確診斷為原發性不孕且自愿接受IVF-ET治療[5]；(3)IVF-ET術前完整接受長方案降調節治療；(4)至妊娠結束的隨訪資料完整。排除標準：(1)并發子宮內膜異位癥等婦科疾病；(2)內分泌異常；(3)伴有引發受精卵著床困難的相關疾病；(4)先天性生殖系統畸形。根據長效醋酸曲普瑞林使用前是否接受預處理，將患者分為A組103例和B組94例。A組患者年齡26～39(32.17±4.38)歲，不孕年限2～6(4.19±1.83)年，體質指數22.79～25.45(23.86±3.76)kg/m2；B組患者年齡25～36(31.28±5.39)歲，不孕年限1～5(4.03±2.09)年，體質指數22.85～25.97(22.95±2.96)kg/m2。兩組患者的年齡、不孕年限、體質指數等一般情況比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 降調節方案：所有患者于月經來潮的第2天，肌肉注射長效醋酸曲普瑞林注射液(德國輝凌制藥有限公司，批號：H20140123；規格：3.75 mg/支)3.75 mg。B組于前一個月經周期的第3天開始口服0.15 mg去氧孕烯炔雌醇片(媽富隆，荷蘭歐加農公司，批號：H20130491)進行預處理，1次/d，連續服用21 d。A組患者不給予其他任何預處理。檢測所有患者注射長效醋酸曲普瑞林后28～32 d左右的激素水平，觀察是否達到垂體脫敏。垂體脫敏判斷標準[6]：促卵泡激素(follicle-stimulating hormone ，FSH)低于5 U/L，黃體生成素(luteinizing hormone，LH)低于5 U/L，雌二醇低于183 pmol/L，同時B超顯示無直徑>10 mm的卵泡即為垂體脫敏。

1.2.2 控制性超促排卵方案：達到垂體脫敏狀態后根據患者體質指數、卵泡數目以及基礎激素水平皮下注射112.5～225.0 U的促性腺激素(gonadotropin, Gn)，1次/d，連用4 d，包括基因重組FSH(德國默克雪蘭諾公司意大利藥廠，批號：S20110004；規格：450 UI/支)和人絕經期促性腺激素(麗珠集團麗珠制藥廠，批號：H20052130；規格：75 UI/支)，注射完成后4 d每日監測患者基礎激素水平以及卵泡大小，根據監測結果決定是否停用Gn。當出現下列作任一情況時皮下注射重組人絨毛膜促性腺激素(德國默克雪蘭諾公司意大利藥廠，批號：S20100016；規格：250 μg/支；250 μg/次，1次/d)：(1)血清LH超過7 U/L；(2)有1個主導卵泡直徑超過18 mm；(3)有2個主導卵泡直徑超過17 mm。

1.2.3 取卵、移植以及儲存方案：注射重組人絨毛膜促性腺激素32～38 h后于陰道超聲引導下行取卵術，隨后對取出的卵母細胞培養5 h后行體外受精術，受精后持續定期觀察受精卵的原核情況并培養，培養72 h后根據胚胎評分標準[7]對胚胎情況進行評分。選擇1～2枚優質胚胎在B超引導下行胚胎移植術，剩余胚胎進行囊胚培養備用。因卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)高風險而取消移植標準為：注射人絨毛膜促性腺激素日雌二醇>5 000 pg/mL，或獲卵>25枚，或已出現OHSS的癥狀或體征。所有患者取卵當日起每日給予黃體酮注射液(浙江仙琚制藥股份有限公司，批號：H33020828；規格為1 mL ∶20 mg)60 mg肌肉注射，于胚胎移植術后14 d檢查患者人絨毛膜促性腺激素水平，若人絨毛膜促性腺激素超過10 U/L則確定為生化妊娠，移植后28 d檢查見胚芽及胎心搏動確定為臨床妊娠。

1.3 觀察指標 觀察并比較兩組患者開始治療后各階段的激素水平、治療過程中一般情況、術后卵細胞及體質胚胎數目、妊娠結局。其中各階段的激素水平包括治療前和開始使用Gn時的FSH、LH、雌二醇。治療過程中一般情況包括Gn持續使用時間及總量及OHSS發生率[8]。IVF-ET效果包括獲得卵細胞數目、受精率、優質胚胎數、胚胎種植率。妊娠結局包括減胎率及流產率。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者各階段激素水平比較 兩組患者開始使用Gn時FSH和LH水平均低于術前，而雌二醇水平高于術前(均P<0.05)，但兩組患者各階段激素水平差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者各階段激素水平比較(x±s)

組別n雌二醇(pmol/L)術前開始使用Gn時t值P值A組10333.47±7.9755.23±13.87-13.332<0.001B組9434.76±7.8558.54±13.54-14.986<0.001t值1.1431.689P值 0.255 0.091

2.2 兩組患者治療過程中的一般情況比較 兩組患者OHSS發生率差異無統計學意義(P>0.05)，而A組患者Gn使用總量及持續使用時間少于或短于B組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療過程中一般情況比較

2.3 兩組患者獲得卵細胞、優質胚胎數目以及妊娠結局比較 A組患者獲得卵細胞數和優質胚胎數均多于B組(均P<0.05)；兩組患者受精率、胚胎種植率、減胎率及流產率差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者獲得卵細胞、優質胚胎數目及妊娠結局比較

3 討 論

IVF-ET是目前臨床上治療不孕癥較為常用的方法，相較于傳統術式，其成功率相對較高[9]。臨床上使用IVF-ET治療有生育意愿的PCOS患者成功率相對較高[10]。IVF-ET術前降調節方案的選擇相對較多。有學者認為，由于PCOS患者的經期無明顯規律，通過避孕藥物預處理能使患者經期相對規律，從而使取卵時間亦相對規律，最終可改善體外受精術后取卵的質量[11]；但也有研究顯示，預處理后患者的體外受精效果以及術后OHSS的發生率與未進行預處理的患者無顯著差異[12]。本研究結果顯示，兩組患者開始使用Gn時FSH、LH水平均低于術前，雌二醇水平高于術前(均P<0.05)。這可能是由于FSH以及LH是體內促進卵泡成熟及脫落的重要成分，通過降調節處理能有效減少垂體釋放上述兩種激素，同時增加雌二醇在體內的含量，有效抑制卵細胞發育，使其發育狀態處于同一水平線，避免優勢卵細胞發育對其他卵細胞發育的抑制，從而在控制性超促排卵時能獲得更多發育成熟的卵細胞。單丹等[13]研究結果顯示，降調節后患者LH升高會導致不良妊娠結局。本研究中兩組患者各階段激素水平差異均無統計學意義(均P>0.05)，提示預處理并不會影響激素水平。

本研究結果顯示，A組患者Gn使用總量及持續使用時間低于或短于B組(均P<0.05)。這提示預處理會增加患者Gn使用的量及時間，主要是由于預處理使用的藥物中含有雌激素成分，而大量雌激素成分會降低垂體對Gn的反應，從而導致需要更多劑量的Gn才能達到預期目標，故其使用總量及時間明顯增加。本研究中，兩組OHSS發生率差異無統計學意義(P>0.05)，說明未行預處理并不會增加患者發生OHSS的概率，與Wu等[14]的研究結果相似。

本研究結果顯示，A組患者獲得卵細胞數和優質胚胎數均多于B組(均P<0.05)。筆者認為，這是由于預處理時去氧孕烯炔雌醇片使用的時間相對較長，對患者體內垂體-性腺軸的抑制作用在一定程度上影響了控制性超促排卵時排出卵細胞的質量所致。有研究顯示，由于預處理藥物中雌激素的影響，患者早期流產率相對較高[15]。但本研究中，兩組患者受精率、胚胎種植率、減胎率及流產率差異均無統計學意義(均P>0.05)，與上述研究結果不一致。這可能與本研究使用的去氧孕烯炔雌醇量相對小，對患者子宮相關功能的影響也相對較小有關，也可能與本研究樣本量相對較少有關。

綜上所述，PCOS患者IVF-ET術前行醋酸曲普瑞林長方案降調節能獲得有效的促排卵前垂體抑制的效果，但行口服避孕藥預處理會增加患者促性腺激素使用的量和時間，同時減少其體外受精術后獲得成熟卵細胞以及胚胎移植術后獲得優質胚胎的數量。故今后對于PCOS患者，行IVF-ET術前降調節時應避免進行預處理。本研究對患者成功妊娠后的隨訪時間較短，故未對預處理是否會影響孕婦分娩和新生兒結局進行研究，今后可針對這方面進行研究。