正常組織并發(fā)癥概率模型預(yù)測食管癌患者行同步放化療時發(fā)生中-重度急性放射性食管炎的效能▲

藍(lán) 柳 莫玉珍 趙迎喜 韋婷婷

(1 廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院放療三科，柳州市 545006，電子郵箱：290475187@qq.com；2 廣東省廣州市紅十字會醫(yī)院放療科，廣州市 510220)

食管癌是一種惡性程度高的腫瘤，在中國大多數(shù)食管癌患者確診時已屬中晚期，失去了根治性手術(shù)機(jī)會。自放射治療腫瘤協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)85-01臨床試驗(yàn)取得里程碑式的結(jié)果以來，同步放化療已成為不適合手術(shù)治療的食管癌病例的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[1]。雖然有關(guān)合適的照射方式和劑量仍然存在爭議，但在過去的10年中，≥60 Gy的同步放化療已經(jīng)成為大多數(shù)醫(yī)院治療食管癌的標(biāo)準(zhǔn)方法。然而，提高放射劑量可致放射性食管炎的發(fā)生率及嚴(yán)重程度增加，尤其是同步使用雙藥化療時，急性放射性食管炎的發(fā)生率及嚴(yán)重程度均較單純放療或序貫放療顯著增加。輕度食管炎僅對患者造成不適或進(jìn)食改變，但中-重度食管炎不僅限制了放射劑量的提高，還可能導(dǎo)致治療中斷從而降低療效。故準(zhǔn)確有效地預(yù)測中-重度急性放射性食管炎，為患者選擇適宜的治療方案以及采取有效的預(yù)防措施尤為重要。正常組織并發(fā)癥概率(normal tissue complication probability,NTCP)模型屬于經(jīng)典的LKB(Lyman-Kutcher-Burman)模型，邏輯稍復(fù)雜，但預(yù)測結(jié)果相對準(zhǔn)確。本研究分析NTCP模型擬合參數(shù)預(yù)測行同步放化療食管癌患者發(fā)生中-重度急性放射性食管炎的效能，以期為急性放射性食管炎的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2019年1月于廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院和廣州紅十字會醫(yī)院初診為食管癌的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為:(1)經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為食管癌鱗狀細(xì)胞癌；(2)根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會分期第7版，臨床分期為Ⅱ～Ⅳ期且無行根治手術(shù)指征者；(3)Karnofsky功能狀態(tài)評分≥70 分，預(yù)期生存期大于6個月；(4)無器官功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有其他部位惡性腫瘤者；(2)臨床資料收集不完全者；(3)合并其他內(nèi)科疾病導(dǎo)致放療中斷的患者。最終納入71例患者，男性56例，女性15例，年齡(55±4.2)歲，臨床分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期43例，Ⅳ期16例。

1.2 治療方法 入組患者治療前檢查肝、腎、心、肺功能均正常，白細(xì)胞≥3.0×109/L，中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L，均行TP方案同步放化療。

1.2.1 化療方案：采用紫杉醇聯(lián)合順鉑化療。順鉑75～80 mg/m2靜脈滴注，第1～3天使用；紫杉醇135～150 mg/m2靜脈滴注，靜滴3 h，第1天使用。21 d為1個周期，共2個周期。

1.2.2 放療方案：采用調(diào)強(qiáng)適形放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)。行胸部CT增強(qiáng)掃描模擬定位，其中腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume,GTV)定義為原發(fā)腫瘤的總體積(GTVnx)+累及淋巴結(jié)(GTVnd)；臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)定義為原發(fā)腫瘤加沿著食道和賁門長軸向上和向下擴(kuò)3.0～4.0 cm以及周圍外擴(kuò)0.6～1.0 cm的區(qū)域，CTV也應(yīng)該包括覆蓋選擇性淋巴結(jié)區(qū)，具體勾畫根據(jù)食道和食道胃結(jié)合部中原發(fā)腫瘤的位置而定；淋巴結(jié)CTV定義為GTVnd外擴(kuò)0.5～1.5 cm；計劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)在CTV基礎(chǔ)上外擴(kuò)0.5～1 cm。均采用Pinnacle逆向調(diào)強(qiáng)計劃系統(tǒng)設(shè)計，放療計劃必須達(dá)到危及器官限量，其中雙肺受照射量≥20 Gy的體積(V20)<30%、雙肺V30<20%，平均肺劑量(mean lung dose,MLD)<15 Gy；心臟V40<30%、心臟V30<40%；脊髓最大劑量<45 Gy。使用西門子和瓦里安直線加速器6 MV-X射線放療,照射劑量均為轉(zhuǎn)換的等效生物劑量,并經(jīng)組織非均勻性校正,采用常規(guī)分割，2.0 Gy/次，1 次/d，5 d/周，總劑量54～68 Gy。

1.3 相關(guān)物理指標(biāo)的評價 以GTV幾何中心為歸一點(diǎn)計算劑量,采用橫切面等劑量分布圖、劑量體積直方圖(dose volume histogram,DVH)評價治療計劃。觀察的指標(biāo)包括食管長度、食管容積；食管所接受的最大劑量、最小劑量、平均劑量、V30～V65以及30～65 Gy劑量照射的環(huán)周食管長度(length of esophageal total circumference treated with 30～65 Gy,LETT20～LETT65)。

將所有患者的食管DVH數(shù)據(jù)(x)輸入NTCP模型中擬合參數(shù)，使用最大似然性分析估計參數(shù)。NTCP模型參數(shù)TD50(1)、m、n可根據(jù)3個放射性食管炎等級來調(diào)整(Ⅰ級：無；Ⅱ級：<2級放射性食管炎癥狀；Ⅲ級：≥2級放射性食管炎癥狀)，以最大限度地預(yù)測并發(fā)癥的準(zhǔn)確性。最終經(jīng)計算得出m=0.15，n=0.29，TD50(1)=54 Gy。

1.5 放射性食管炎評價 急性放射性食管炎定義為在開始放療后的90 d內(nèi)出現(xiàn)的食管副反應(yīng)；同步放化療期間，根據(jù)患者的主訴和癥狀及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室、影像檢查診斷放射性食管炎。按RTOG分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)重分級：0級，無癥狀；1級，輕度吞咽困難或吞咽疼痛，需用表面麻醉藥、非麻醉藥鎮(zhèn)痛或進(jìn)半流飲食；2級，中度吞咽困難或吞咽疼痛，需麻醉藥鎮(zhèn)痛或進(jìn)流質(zhì)飲食；3級，重度吞咽困難或吞咽疼痛，伴脫水或體重下降大于15%，需鼻胃飼或靜脈輸液補(bǔ)充營養(yǎng)；4級，完全梗阻，潰瘍、穿孔或瘺管形成。以≥2級為中-重度急性放射性食管炎。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用二元Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析；采用MedCalc 19.06軟件繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析相關(guān)參數(shù)的預(yù)測效能，采用z檢驗(yàn)比較不同指標(biāo)的預(yù)測效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者受照射情況及急性放射性食管炎發(fā)生情況 所有患者的放射總劑量為(58.09±4.65)Gy，食管的最大劑量和最小劑量分別為(57.4±8.5)Gy和(1.4±12.2 )Gy，PTV的食管長度為(13.2±2.9)cm，食管容積為(28.6±9.9)mm3。同步放化療期間，有25例(35.2%)沒有或出現(xiàn)≤1級的急性放射性食管炎，28例(39.5%)出現(xiàn)2級急性放射性食管炎,16例(22.5%)出現(xiàn)3級急性放射性食管炎，2例(2.8%)出現(xiàn)4級急性放射性食管炎。5例患者因急性放射性食管炎(3例3級，2例4級)導(dǎo)致放療暫停(1～5 d)，經(jīng)治療后完成放療。

2.2 行同步放化療時食管癌患者發(fā)生中-重度急性放射性食管炎的單因素分析 兩類患者間食管V50、LETT55和NTCP模型差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

表1 單因素分析結(jié)果

2.3 行同步放化療時食管癌患者發(fā)生中-重度急性放射性食管炎的多因素分析 以食管V50、食管LETT55和食管NTCP為自變量(均為連續(xù)變量)，以發(fā)生中-重度急性放射性食管炎為因變量(否=1，是=2)，使用逐步向前回歸法，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，食管V50、食管LETT55水平及食管NTCP模型均是中-重度急性放射性食管炎發(fā)生的影響因素(均P<0.05)，見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.4 ROC曲線分析 食管LETT55、食管V50、食管NTCP模型、食管V50聯(lián)合食管LETT55預(yù)測同步放化療治療時食管癌患者發(fā)生中-重度急性放射性食管炎的曲線下面積分別為0.654(P=0.033,95%CI:0.532～0.763)、0.696(P=0.007,95%CI:0.559～0.833)、0.860(P<0.001，95% CI:0.766～0.954)、0.789(P<0.001，95% CI:0.670～0.907)，見圖1。食管LETT55聯(lián)合食管V50、食管NTCP模型的曲線下面積均分別大于食管LETT55、食管V50(均P<0.05)，但NTCP模型與LETT55聯(lián)合V50比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

圖1 各指標(biāo)模型預(yù)測中-重度急性放射性食管炎的ROC曲線

表3 食管LETT55、V50、NTCP模型預(yù)測中-重度急性放射性食管炎的效能比較

3 討 論

由于大部分食管癌患者就診時病情已為中晚期，已不適合接受手術(shù)治療，而單純應(yīng)用放療治療食管癌可以使患者的5年生存率提高10%，但總體治療效果仍不盡如人意。放療失敗的主要原因?yàn)榫植课纯睾蛷?fù)發(fā)，其次才是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。因此，局部進(jìn)展期食管鱗癌患者更適合采用同步放化療進(jìn)行治療[3]。對于根治性放療的劑量，IMRT時可以給予腫瘤靶區(qū)更高的劑量，同時正常組織也得到更好的保護(hù)，這不僅可提高療效，還減少了副作用。越來越多的臨床試驗(yàn)證實(shí)，60 Gy或更高的輻射劑量是合理的[4-6]。近年的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南更新后，其在推薦根治放療劑量時，也提出更高的劑量對頸段食管癌可能是合適的，特別是不計劃進(jìn)行手術(shù)治療時[7]。

高劑量的同步放化療改善了局部控制和總體生存率，但隨之帶來的副反應(yīng)較單純放療或序貫放化療明顯增加，在各種放療副反應(yīng)中，急性放射性食管炎尤為突出[8]。急性放射性食管炎降低了患者的生存質(zhì)量，嚴(yán)重時會導(dǎo)致治療中斷或患者拒絕進(jìn)一步治療，甚至患者死亡。因此，臨床上迫切需要找到針對急性放射性食管炎的有效預(yù)測指標(biāo)，來權(quán)衡放療的處方劑量：既要給予治療腫瘤有效的處方劑量，又要兼顧控制放射性食管炎的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。在調(diào)強(qiáng)放療中，物理因素是預(yù)測急性食管炎和制定放療計劃的重要依據(jù)。近年來，有大量的胸部腫瘤放化療研究，獲得了一部分急性放射性食管炎的物理預(yù)測因子，但由于放化療方式的不同，得出的預(yù)測因子差異較大。其中，Zhang等[9]發(fā)現(xiàn)，食管V40是非小細(xì)胞肺癌患者行同步放化療時發(fā)生≥2級急性放射性食管炎的唯一影響因素，而食管V50能更準(zhǔn)確地預(yù)測≥3 級急性放射性食管炎；Kwint等[10]分析了IMRT聯(lián)合化療后非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生急性放射性食管炎與食管劑量-體積參數(shù)的劑量-效應(yīng)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)食管V50是≥3級急性放射性食管炎最顯著的劑量學(xué)預(yù)測因子，食管V50模型預(yù)測≥2級急性放射性食管炎的效能明顯優(yōu)于食管V35模型；而祝淑釵等[11]發(fā)現(xiàn)，在接受三維適形放療的非小細(xì)胞肺癌患者中，食管照射的最大劑量是≥2級急性放射性食管炎的獨(dú)立影響因素；余麗娌等[2]提出，在胸部腫瘤放射治療中，當(dāng)行同步放化療時，食管劑量限定在V35≤20%、V50≤30%可明顯減少食管炎的發(fā)生；V35和V40<23%、照射的平均劑量<28 Gy時可減少≥2級食管炎；≥3級食管炎最有意義的預(yù)測因子為V50；V50<26%、V50<17%時可以減少重度放射性食管炎的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，對于使用TP方案同步放化療的食管癌患者，食管V50、食管LETT55與中-重度急性放射性食管炎顯著相關(guān)(P<0.05)，這與上述部分的研究結(jié)果相似，也進(jìn)一步論證了食管V50是中-重度急性放射性食管炎較準(zhǔn)確的預(yù)測因素。本研究的ROC曲線分析結(jié)果顯示，LETT55與V50的預(yù)測效能接近(P<0.05)，且均低于0.7，而二者聯(lián)合的預(yù)測效能則顯著提高。這提示就單個劑量學(xué)因素預(yù)測價值來看，沒有哪項(xiàng)參數(shù)單獨(dú)應(yīng)用時具有明顯的優(yōu)勢。

正常組織發(fā)生并發(fā)癥的概率遵循S型劑量-響應(yīng)曲線，個體患者并發(fā)癥概率值可借助NTCP模型使用劑量參數(shù)來計算，因此需要從諸多經(jīng)典NTCP模型中選擇合適的模型進(jìn)行參數(shù)擬合。但目前的研究模型主要集中于肺癌放化療時預(yù)測急性放射性食管炎模型的建立。如Zhu等[12]進(jìn)一步細(xì)化，建立了一個針對中國人體積效應(yīng)偏小的LKB NTCP模型來預(yù)測接受胸部單獨(dú)放療或聯(lián)合化療時發(fā)生放射性食管炎的發(fā)生概率。但此類研究仍然偏少，而且專門針對食管癌放療中發(fā)生放射性食管炎的預(yù)測模型，目前更鮮有報道。因此，我們在建模過程中，參考了Zhu等[12]、Wijsman等[13]、Skripcak等[14]所描述的預(yù)測放射治療毒性模型的方法；該方法允許評估多重共線性和選擇模型的最優(yōu)階，而這兩者是評估一個模型能否適合其他疾病群體的重要因素。本研究結(jié)果提示，對于接受同步放化療的食管癌患者，食管NTCP與中-重度急性放射性食管炎的發(fā)生相關(guān)，且其對中-重度急性放射性食管炎的預(yù)測效能較好(P<0.05)。此外，NTCP模型的預(yù)測效能均優(yōu)于LETT55或V50的單獨(dú)預(yù)測效能(P<0.05)；雖然該模型的曲線下面積與LETT55聯(lián)合V50的曲線下面積差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但該模型的曲線下面積大于0.85，而LETT55聯(lián)合V50的曲線下面積小于0.8，提示前者的預(yù)測效能略優(yōu)于LETT55聯(lián)合V50的檢測效能。這主要是由于NTCP模型能夠充分利用并全面展示整個DVH的數(shù)據(jù)信息，在優(yōu)化和篩選方案中能夠起到良好的指導(dǎo)作用。

本研究具有一定的不足：(1)本研究為回顧性研究，數(shù)據(jù)質(zhì)量較差。而Niezink等[15]開發(fā)了一個標(biāo)準(zhǔn)化的程序，可前瞻性地采集肺癌放療時的數(shù)據(jù)，在后期臨床研究中我們可利用其進(jìn)一步驗(yàn)證。(2)NTCP模型僅分析了一部分物理參數(shù)。有學(xué)者在回顧三維適形治療、IMRT或質(zhì)子束治療非小細(xì)胞肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，不同的化療方式、化療藥物均是影響放射性食管炎發(fā)生的獨(dú)立因素，均應(yīng)擬合入LKB NTCP模型中[16]。為了將這個問題最小化，我們僅選取治療方案相同的患者，但其他相關(guān)臨床因素，如貧血、白細(xì)胞、粒細(xì)胞水平，體重減輕等，均未納入模型中進(jìn)行分析，對于個體化放療計劃評估存在偏倚。這也是本研究中NTCP模型檢測效能沒有明顯優(yōu)于LETT55聯(lián)合V50檢測效能的原因之一。因此，需要更多研究者在進(jìn)一步的前瞻性研究中深入探索。在下一步研究中，我們也計劃進(jìn)一步采集多樣化的數(shù)據(jù)，以提升LKB NTCP模型的預(yù)測能力。

對于進(jìn)展期食管癌已失去根治手術(shù)治療機(jī)會的患者，LKB NTCP模型參數(shù)能更好地利用DVH信息，對急性放射性食管炎的預(yù)測價值優(yōu)于食管V50、食管LETT55等物理參數(shù)。此模型可應(yīng)用于放療計劃設(shè)定時，預(yù)測急性放射性食管炎的發(fā)生，評估放療計劃的優(yōu)劣和調(diào)整處方劑量。