藥物洗脫球囊在冠狀動脈原發性小血管病變中的應用進展

林祖潘 楊棟 蔣夏穎 張邢煒

隨著經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）技術的不斷進步，藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）在冠心病的治療中取得了良好的效果，但仍存在較多難題需要解決[1-4]，如支架內狹窄、支架內血栓形成等不良心血管事件。近年來，為攻克此類難題，藥物洗脫球囊（drugeluting balloon，DEB）開始應用于臨床，且已有眾多研究肯定了DEB 在支架內再狹窄的療效[5-6]，同時，越來越多的研究表明DEB 在冠狀動脈原發性小血管病變的療效上同樣值得期待，現將DEB 在冠狀動脈原發性小血管病變中的應用進展作一綜述。

1 DEB 簡介

DEB 是通過局部藥物輸送的方式，抑制內膜增生，從而減少再狹窄的發生。與DES 相比，其表面無聚合物，采用無載體或特殊載體技術，減少了內膜炎癥反應及修復和愈合過程，降低血栓形成的可能[7-8]。目前已上市的DEB 產品基本都以脂溶性良好、抗增殖作用穩定的紫杉醇作為藥物基礎[9-10]。紫杉醇能夠阻斷細胞有絲分裂，抑制基質金屬酶的分泌，進而抑制細胞的增殖和遷移，從而達到經短暫接觸后即可長時間持續抑制血管內膜增生的作用[11]。

2 DEB 在冠狀動脈原發性小血管病變中的相關進展

在PCI 中，冠狀動脈原發性小血管病變的PCI大約占30%～50%，比例較高[12]。目前對于小血管病變的定義尚未形成統一的標準，大多數研究則是通過定量冠狀動脈造影將小血管病變定義為“病變參照血管直徑≤2.75mm 的病變”[13]。同時，冠狀動脈小血管病變常合并其他復雜病變，多見于糖尿病患者，具有長病變、彌漫性病變、介入治療后不良心臟事件發生率較高等特點[14]。

2.1 DEB 與DEB+金屬裸支架（BMS） 相較于DES，無金屬網格殘留的DEB 在支架內狹窄的治療中取得了較好的效果，因此越來越多的研究開始關注其在小血管病變治療中的安全性和有效性。Unverdorben 等[15]設計的前瞻性非隨機PEPCADⅠ是首個探討DEB 在小血管病變治療中療效的研究。該研究中，單純DEB 組82 例，DEB 擴張后植入BMS（即DEB+BMS 組）32 例，血管直徑為2.25～2.8mm，主要終點事件為6 個月冠狀動脈隨訪造影顯示的晚期管腔丟失（late lumen loss，LLL），研究中使用球囊為Sequent Please DEB。結果顯示，與DEB+BMS 組相比，DEB 組的LLL、節段內再狹窄率、靶病變血運重建率（target lesion revascularization，TLR）以及主要不良心血管事件（major adverse cardiac event，MACE）的發生率均顯著降低（P＜0.05）。該研究表明，與DEB+BMS 相比，單純DEB 方案用于小血管病變治療獲益更大。此外，PEPCADⅠ研究中DEB 組雙聯抗血小板時間較DEB+BMS 組明顯縮短，且DEB組在隨訪中未觀察到有患者發生血栓事件。然而該研究的主要限制為額外的BMS 植入率過高。還有學者指出，DEB+BMS 組的再狹窄率偏高可能與植入的球囊長度與裸支架長度不適合有關，從而導致DEB+BMS 方案的實際結果比預期差。該研究結果無疑肯定了DEB 在小血管病變治療中的安全性及有效性，并展示出單純DEB 方案的相對優越性，增強了術者應用DEB 的信心。

Vaquerizo 等[16]進行的一項西班牙多中心注冊研究共納入104 例經單純DEB 治療的小血管病變患者(血管直徑≤2.5mm)，其中7 例患者經DEB 擴張后補救性植入了BMS，研究中使用的球囊為Dior DEB（德國Eurocor GmbH 公司生產）。隨訪6 個月的造影顯示LLL 為（0.31±0.2）mm，1 年隨訪顯示TLR為2.9%，MACE 為4.8%。同時該研究表明DEB 擴張后補救性BMS 植入的療效不如單純DEB 方案。因此，目前現有結果仍鼓勵術者在小血管病變治療中采用單純DEB 策略。Zeymer 等[17]共入選447 例經單純DEB 治療的小血管病變患者（血管直徑≤2.75mm），其中27 例患者在DEB 擴張后進一步植入BMS，主要終點事件為隨訪9 個月后的TLR，使用的球囊為Sequent Please DEB（德國B.Braun 公司生產）。結果顯示單純DEB 方案具有較低的TLR 以及MACE 發生率，進一步支持在小血管病變中應用單純DEB 方案。

在2016 年公布的《藥物涂層球囊臨床應用中國專家共識》[18]中也指出：單純DEB 治療可能是小血管病變治療的更優方案。因此有學者提出在應用單純DEB 方案進行治療前，應進行徹底預擴張，并將BMS 植入僅作為補救策略的一部分[19]。

2.2 DEB 與DES 在理論上，DEB 在小血管病變的治療中具有明顯的優勢，因此，DEB 與DES 實際療效的優劣越來越受到關注。為比較DEB 和DES在小血管病變中的療效差異，Latib 等[20]進行了前瞻性多中心隨機對照的BELLO 研究，其中DEB 組（IN.PACT Falcon 球囊，美國Medtronic 公司生產）90例，DES 組（Taxus 支架，美國Boston Scientific 公司生產）92 例，血管直徑＜2.8mm，主要終點事件為隨訪6 個月后的LLL。結果顯示，與DES 組相比，DEB組的LLL 顯著降低（P＜0.05）， MACE 和TLR 雖然均無明顯的統計學差異，但有更低的趨勢。2 年隨訪結果顯示[21]，DEB 組的MACE 以及TLR 更低的趨勢并未改變。這說明DEB 治療后的晚期追趕現象并不明顯，但其長期療效不劣于甚至略優于DES。Nishiyama 等[22]的研究共入選60 例小血管病變患者，分為DEB 組（SeQuent Please 球囊，德國B.Braun公司生產）27 例和DES 組（Xience Prime/Xpedition支架，美國Abbott Vascular 公司生產）33 例，并在8個月后進行隨訪。隨訪結果顯示，兩組在TLR 及LLL 均無統計學差異，但DEB 組有更低的趨勢，與之前的研究結果一致。這說明在小血管病變的治療中，DEB 與DES 的臨床價值相似，這也提示在小血管病變中，單純DEB 的治療方案似乎是DES 方案的一種有效替代選擇，尤其是在具有DES 植入禁忌或者無適宜DES 型號的更小血管（＜2.25mm）病變的治療。Sinaga 等[23]進行的一項回顧性觀察研究共納入335 例小血管病變患者（血管直徑≤2.5mm），其中DEB 組（SeQuent Please 球囊，德國B.Braun 公司生產）172 例，DES 組163 例。1 年隨訪結果顯示兩組在TLR、MACE 上無統計學差異，此外該研究指出單純DEB 方案在縮短雙聯抗血小板時間方面具有顯著優勢。這提示，對于無法耐受長時間雙聯抗血小板或出血風險高的小血管病變患者，單純DEB 方案更值得推薦。

此外，Poerner 等[24]和Kume 等[25]分別利用光學相干斷層掃描和血管內超聲技術對小血管病變患者進行術后隨訪，結果顯示與DES 組相比，DEB+BMS 組的小血管內膜增生更為顯著。這或許可以部分解釋為何在一些研究中DEB+BMS 組的臨床隨訪結果不優于DES。

在小血管病變治療中，DEB 優于DEB+BMS，不劣于DES 的結論已被廣泛接受。目前爭議在于DEB是否優于DES，盡管仍缺乏足夠多的隨機對照試驗結果的支持，但現有的研究結果足以增加術者在小血管病變治療中應用DEB 的信心。

2.3 DEB 應用于小血管病變合并其他復雜病變對于小血管病變合并其他復雜病變，如糖尿病、急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）等，單純DEB 方案也取得了不錯的效果。以往的研究顯示糖尿病患者經PCI 治療后的臨床預后較非糖尿病患者差，支架植入后再狹窄的風險增加。Giannini等[26]將BELLO 研究中的糖尿病患者分為DEB 組（IN.PACT Falcon 球囊，美國Medtronic 公司生產）39 例與DES 組（Taxus 支架，美國Boston Scientific 公司生產）35 例，6 個月隨訪造影顯示，與DES 組相比，無論是在節段內還是在支架/球囊內，DEB 組的LLL均顯著降低，且1 年隨訪顯示兩組在MACE、TLR 上無統計學差異，但DEB 組有更低趨勢。

目前關于單純DEB 對合并ACS 的小血管病變療效的研究并不多。Ho 等[27]調查了89 例經DEB 治療的ST 段抬高型心肌梗死患者，1 個月隨訪結果顯示MACE 為4.5%，初步提示DEB（SeQuent Please球囊）在ACS 治療中的可行性。Mahmood 等[28]將小血管病變患者（血管直徑≤2.75mm）分為ACS 組113 例和非ACS 組334 例，主要終點事件為隨訪9個月后的TLR。隨訪結果顯示，在30d 和9 個月的隨訪中兩組TLR 以及MACE 均無統計學差異，但ACS 組有更低趨勢，且兩組的雙聯抗血小板方案以及持續時間亦無統計學差異。上述研究結果均肯定了單純DEB 方案治療小血管病變合并糖尿病、ACS的安全性和有效性，并且其療效可能優于DES。因此，單純DEB 方案可能成為小血管病變合并其他復雜病變治療中支架植入的替代方案，但仍然需要更多大樣本研究證據的支持。

2.4 DEB 研究中存在的問題 目前關于DEB 在小血管病變的應用研究中仍存在諸多亟待解決的問題：（1）預擴張可促進藥物在血管壁的傳輸，改善藥物攝取情況，同時可暫時增加患者對缺血的適應能力，因此建議在使用DEB 前采用普通球囊進行徹底的預擴張準備。有學者認為Corteses 等[29]開展的PICCOLETO 研究之所以得出說明DEB 效果不如DES 的結果，預擴張的不充分可能是其原因之一。（2）球囊或支架表面藥物種類不同，在藥物釋放動力學上存在差異[30]，對于小血管病變的療效預后等亦可能存在較大差異，從而影響對比結果，希望在后續的研究中看到同種藥物的球囊和支架的比較。（3）紫杉醇對細胞的抑制作用缺乏特異性，從而導致內皮愈合延遲的可能性增大，新涂層藥物的選擇可能會再次提高DEB 的療效。同時紫杉醇的治療窗較窄而導致的細胞毒反應也越來越受到關注，故不同表面藥物的DEB 療效比較也應是日后研究的一個重點。（4）BELLO 研究中DEB 組過高的補救性BMS 植入率使得MACE 發生率增高，目前證據表明使用DEB 時仍有6%～7%的患者需要補救性BMS植入，故在術中植入BMS 時應注意避免其長度超過球囊長度，減少因BMS 長度過長而導致的再狹窄。（5）在后期的隨訪中，較低的隨訪造影完成率可能會低估潛在的無癥狀再狹窄，在后續研究中應注意增加患者對術后造影隨訪的依從性。

3 結語

在晚期管腔丟失、MACE 以及靶病變血運重建率方面，單純DEB 方案用于小血管病變的治療可以獲得不劣于甚至優于DES 的效果。但現有的臨床研究數量并不多，樣本量有限，并且隨訪時間大多較短，DEB 在小血管病變以及合并其他復雜病變的小血管病變中的療效還缺乏循證醫學證據。因此，目前仍然需要更多的大規模多中心隨機對照研究以及長期隨訪結果。

同時，新的治療手段也不斷涌現[31-32]，為小血管病變的治療提供全新的方向，如可提供類似于DES早期藥物遞送和機械支持功能的可吸收支架[33]，其療效也被許多研究所肯定，而目前仍缺少DEB 與可吸收支架的對照研究，兩者的優劣無法判斷。而就目前流行的諸多關于小血管病變的治療方案而言，其最佳治療方案仍存在爭議，基于目前的研究結果，DEB 與DES 均為較好的推薦治療方式。