γ-氨基丁酸調控雌性動物生殖的研究進展

司文宇， 姚郅璆， 方富貴

(安徽農業大學 動物科技學院， 合肥 230036)

γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)是一種天然存在且廣泛分布于動植物體內的非蛋白質氨基酸，起初主要用于真菌、細菌和植物代謝的研究[1]。1950年Roberts和Frankel首次發現GABA存在于神經組織中[2]，之后的學者研究發現GABA具有健腦益智、鎮痛、催眠、抗驚厥、降血壓等多種生理作用[3-5]。近年的研究表明，30多種外周組織中有GABA蛋白表達，包括下丘腦、垂體、子宮、卵巢、胎盤和輸卵管等[6-7]，基于生殖軸上GABA蛋白的廣泛分布，以及GABA作用于雄性和雌性動物所產生的調控精子獲能[8]和調節卵泡發育、妊娠[9]等作用，本文綜述了GABA在雌性動物生殖活動中的研究進展，為其對生殖調控的研究提供參考。

1 GABA調控雌性動物生殖內分泌

1.1 GABA調控促性腺激素釋放激素(Gonadotropin releasing hormone，GnRH)分泌

GABA能神經元在下丘腦視前區含量豐富，免疫組化表明GnRH神經元的活性部分分別受到由突觸和突觸后GABAA受體介導的階段性和強直性GABA能抑制的控制[10]。Meier發現GABA對GnRH的分泌具有雙重作用，即在1周的大鼠中表現出興奮作用，在成年大鼠卻表現為抑制作用[11]。在體內實驗中發現，當GnRH在初情期前的猴子中釋放較低時，GABA水平很高，而在初情期開始后，GnRH釋放升高時GABA水平較低[12]，說明GABA對GnRH合成起抑制作用。但離體實驗表明GABA對GnRH的分泌具有促進作用[13]。GABA對GnRH的作用也因物種不同而有所差異，如在成年雌性七思鰻中，體外和體內的結果均表明GABA影響海鰻腦內GnRH的分泌，且主要表現為促進作用[14]。因此GABA對GnRH分泌的作用仍然存在爭議，即GnRH神經元對GABA反應的異質性，可能與動物模型，體內外實驗，動物日齡以及GABA作用于下丘腦中的位置、劑量和作用時間等有關，需要進一步研究。

1.2 GABA調控垂體促性腺激素分泌

大量研究表明GABA抑制黃體生成素(Luteinizing hormone，LH)和泌乳素(Prolactin，PRL)的分泌主要是經過多巴胺抑制系統，但是抑制促卵泡素(Follicle stimulating hormone，FSH)的機制還有待研究[15]。將GABA注入卵巢切除后或切除卵巢后用雌激素處理的未麻醉的母鼠的第三腦室發現LH增加[16]。但有研究表明神經肽Y對LH的釋放起刺激作用，GABA可抑制這種作用從而抑制LH的釋放[17]。在關于GABA對PRL影響的研究中，發現GABA通過GABAA和GABAB受體對PRL的分泌產生抑制作用，具體表現為在給大鼠注射GABA拮抗劑可引起血清中PRL升高[18]。在雌性大鼠初情期前期的不同日齡中，GABA作用于下丘腦對促性腺激素的分泌會產生兩種作用，即在6 d和30 d時起抑制作用，但在15 d發揮刺激性作用[19]。所以GABA對于LH的雙重作用可能與GnRH受到GABA的雙重作用有關，并且GABA對PRL的抑制作用與GABA受體種類有關。

1.3 GABA調控孕酮(Progesterone，P4)分泌

卵巢中含有大量的GABA能神經元，并且含量隨著動情期和妊娠期等時期的不同而波動，從而調節動物卵巢功能。而孕激素在細胞病理生理學中起作用主要依賴于GABAA受體的介導[20-21]。有研究表明，GABA對于P4的作用具有雙重性，主要原因是GABA的濃度不同[22]。在離體實驗中，姜杰[21]、方廉[23]等人發現黃體化顆粒細胞P4的分泌在GABA的作用下增強，表明GABA對P4的分泌具有促進作用。也有研究顯示GABA通過增加黃體細胞中羥基自由基的量抑制孕酮分泌[24-25]，因為GABA能夠感知黃體細胞羥基自由基，當其自由基生成增多時引起黃體細胞凋亡，進而使P4分泌減少，這種作用機制與羥自由基對膜磷脂過氧化有關[20-23]。另一種機制是抑制腺苷酸環化酶激動劑福斯高林作用下的孕酮生成，因為GABAA受體β亞單位的膜內面有1個依賴cAMP的蛋白激酶作用位置，GABA可與其結合影響卵泡發育過程中的黃體細胞甾體激素的分泌[26]。P4的抑制可造成雌性動物孕期流產、早產、死產等的發生。

1.4 GABA調控雌二醇(Estradiol，E2)分泌

體外實驗中GABA作用于顆粒細胞上的GABA受體對大鼠E2的生成產生抑制作用，并且GABA還可以減少腺苷酸環化酶激動劑對E2的刺激作用從而減少E2的合成[26-27]。Erd等發現，在假孕大鼠中，將超大劑量的GABA施用于卵巢局部表面，能使E2的生成增加，這可能是選用的動物模型生理時期的不同造成的[28]。這些結果表明GABA對E2的抑制或促進作用與動物模型、GABA劑量以及實驗條件等有關。

2 GABA調控卵母細胞發育

GABA被發現參與大鼠卵巢血液和激素分泌的調節，部分GABA結合位點與卵母細胞的卵丘細胞(Cumulus cells，CC)有關，已發現在CC中GABAA受體對GABAmRNA與卵母細胞核成熟有關。這些數據表明GABAA受體在調節生殖功能和卵母細胞成熟中可能發揮作用。研究GABAA受體亞基在小鼠不同成熟階段的卵母細胞的CC中的表達發現，GABAA受體亞基有不同的轉錄水平[31]，這與人類CC中的GABAA受體表達有所差異[32]。迄今為止，有關GABA調控卵母細胞發育的機制尚不清楚。

3 GABA調控初情期啟動

激活下丘腦-垂體-性腺軸(Hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPGA)可以觸發初情期，并且引起GnRH脈沖分泌頻率和振幅增加[33-34]，在動物初情期的調控中，GnRH神經元對神經生殖內分泌系統起重要的調控作用，同樣也是最重要的終末共同通路[35]。研究表明，在產前接觸雄激素的小鼠模型中，GABA在初情前期可以干擾GnRH神經元的發育，在第1周觀察到GABA能在GnRH神經元的低頻傳播，但在第3周開始增加直至成年期，結果導致初情期的延遲[36]。并且已知在幼年猴中GnRH的脈沖式作用會導致性早熟[37]，研究表明GABAA受體拮抗劑脈沖注入到初情期前猴子的第三腦室，刺激猴子腦室中的GnRH釋放，促進初情期開始[38]。說明GABA是成年GnRH神經元的主要抑制劑[39]。因此，GABA可能通過調節GnRH神經元分泌水平來控制初情期的啟動。

4 小結與展望

綜上所述，GABA是調節下丘腦-垂體-性腺軸的重要信號，在調節雌性動物生殖內分泌、卵母細胞發育以及初情期啟動等過程中扮演重要的角色。但對于GABA調控生殖的研究還存在以下幾個問題：1)影響GABA對GnRH調節產生促進或抑制作用的主要機理是什么？該作用機制是否會影響GABA對初情期的調控作用？2)GABA對FSH調節的作用機理仍需要進一步探明。3)目前GABA的研究以實驗動物、家禽和水生動物居多，對于家畜方面的報道鮮見。總之，GABA對雌性生殖活動的調控正日益受到重視，其作用機理有待進一步研究。