枸櫞酸托法替尼合成工藝路線綜述

何 帥，于德鑫，姚夢雨，周京蕾，劉倩倩，李秀娟

(菏澤學院，山東 菏澤 274015)

枸櫞酸托法替尼是一種白色圓形薄片，主要用于類風濕關節炎的治療，此外該藥物對于銀屑病、炎癥性腸病、多發性硬化等疾病也具有一定的治療作用[1]。

類風濕關節炎是以對稱性多關節炎為主要表現的異質性、系統性疾病[2]。在全球各地均有患者。在我國該疾病的患病率為0.32%～0.36%，且該病的患者多為中年婦女。而且類風濕關節炎會引起多種疾病如：心臟病、呼吸道疾病等嚴重危害著我國人民的健康[3-4]，因此該藥物在我國的市場需求量較大，為此本文總結了近幾年枸櫞酸托法替尼的合成工藝路線為尋求更加經濟性的合成路線提供參考。

1 合成路線一

趙方路[5]等通過實驗研究以3-氨基-4-甲基-吡啶和碳酸甲酯為原料，經過Pa/C、LiAlH4等試劑的催化成功的合成了枸櫞酸托法替尼，以下是具體合成步驟

1.1 氨基甲酸甲酯(A)的合成

將0.2 mol的3-氨基-4-甲基吡啶、12 mol的THF以及0.24 mol的叔丁醇鈉置于反應容器中，在室溫下攪拌反應30 min再加入0.24 mol的碳酸二甲酯在室溫下攪拌反應8 h，反應完成后經后處理即得目標物式A。

1.2 順-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯(B)的合成

將上步反應得到的A取0.05 mol與80 mL的乙醇以及0.055 mol的乙酸和1.7 g的催化劑(5%的Pb/C)催化劑同時加入反應容器中并在5 MPa的氫壓下反應24 h，待反應完成后經抽濾等后處理既得目標物式B。

1.3 順-(1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯(C)的合成

取0.047 mol上步合成的式B與40 mL的乙腈以及0.0704 mol的DIPEA加入反應容器中，將其冰浴并加入0.0473 mol的溴芐乙腈溶液(滴加)加入完成后在室溫反應2 h。反應完成后經萃取、抽濾得目標物式C。

1.4 順-(1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)甲氨二鹽酸鹽(D)的合成

取0.035 mol的式C和35 mL的新蒸無水THF加入反應容器中冰浴，加入0.05 mol LiAlH4的無水THF溶液(滴加)，滴加完成后加熱回流2.5 h。待反應完成后經淬滅、抽濾等后處理既得目標物式D。

1.5 (3R,4R)-(1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二對甲苯甲酰酒石酸鹽(E)的合成

取0.0271 mol的式D、0.0325 mol的碳酸鉀和20 mL的水以及40 mL的甲基叔丁醚在室溫下攪拌反應1.5 h，反應完成后經分液、萃取將剩余的油狀物溶于90%的乙醇中再加入0.0137 mol的L-DTTA，并在60℃的溫度下反應4 h后經后處理既得目標物式E。

1.6 N-[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(F)的合成

取0.0041 mol的式D、25 mL的水和10 mL的二噁于反應容器中，待溶解后加入0.0098 mol的E和0.0159 mol的碳酸鉀后在100℃的溫度下反應16 h，反應后經萃取、濃縮等后處理既得目標物式F。

1.7 N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H -吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(G)的合成

取0.014 mol的式F、0.9g的20%氫氧化鈀和0.015 mol的乙酸以及35 mL的乙醇加入反應容器中，通入氫氣在50℃的溫度下反應10 h(常壓下反應)。反應后經抽濾、干燥既得目標物式G。

1.8 枸櫞酸托法替尼的合成

取0.0102 mol的式G、0.0129 mol的氰基乙酸和0.0133 mol的HOBT以及30 mL的二氯甲烷于反應裝置中在室溫下反應12 h，反應完成后經萃取、抽濾等后處理既得目標物枸櫞酸托法替尼，產率為68.3%。

該合成方法與其他合成方法相比枸櫞酸托法替尼部分中間體的合成時間有了明顯的縮短，但總耗時仍較長且收率不高僅有68.3%。此外在合成過程中用到了氫氣等危險性較高的氣體或試劑，使合成過程中的危險性增加。但該合成方法所使用的催化劑與原材料易于獲得大大降低了生產成本，因此該合成方法也具有一定的工業應用價值。

2 合成路線二

張喜[6]等通過實驗研究以4-氯-7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶為原材料，經親核取代、還原等反應成功的合成了枸櫞酸托法替尼。以下是具體合成步驟：

2.1 4-氯-7-甲苯磺?；?7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(a)的合成

將8.1g的丙酮置于反應容器中，開始攪拌后加入0.104 mol的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和0.114 mol的對甲苯磺酰氯，使整個反應裝置的溫度在20～25℃內，最后加入50 g的2.5 mol/mL的氫氧化鈉水溶液(滴加)，再滴加氫氧化鈉水溶液過程中反應裝置的溫度不高于25℃，滴加完成后使該容器在25～30℃的溫度下反應3 h。反應完成后經過濾、淋洗等后處理既得目標物式a。

2.2 N-[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7-苯磺?；?7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(b)的合成

向反應容器中加入約24.9 mol的水，開始攪拌后再加入0.077 mol的(3R,4R)-1-芐基-N-4-二甲基哌啶-3-胺雙鹽酸鹽和63.9 g的無水碳酸鉀攪拌5 min后，再加入0.085 mol的式a在98～102℃的溫度下反應20 h，反應后經過濾等后處理既得式b。

2.3 N-[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(c)的合成

向反應容器中加入130 g的水開始攪拌，再加入2.67 mol的氫氧化鈉在低于40℃的溫度下攪拌0.5 h，最后再加入0.053 mol的b在98～102℃的溫度下反應22 h經過濾等后處理既得目標物c。

2.4 N-甲基-N[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(d)的合成

向反應容器中加入105 g的乙醇(無水)并開始攪拌，再加入0.04 mol的c，用氮氣換氣在快速加入20%的氫氧化鈀(1.9 g)后在60～65℃的溫度內加入27.5 g的水合肼的乙酸溶液(緩慢滴加)，反應1 h后經后處理既得目標物式d。

2.5 枸櫞酸托法替尼的合成

將0.04 mol的d乙醇溶液置于反應容器中攪拌，再加入0.08 mol的氯乙酸乙酯并在20～30℃的溫度下加入0.04 mol的DBU，在23～30℃的溫度下反應22 h后再滴加100 g的一水合檸檬酸并在25～30℃的溫度下反應12 h，經后處理既得目標物枸櫞酸托法替尼，收率為82.2%。

該合成方法縮短了枸櫞酸托法替尼的合成步驟，同時也縮短了合成所用的時間且收率較高可達82.2%。因此該合成方法的工業應用價值較高，具有較好的工業應用前景。

3 合成路線三

郭昭[7]通過研究以7H-吡咯[2,3-d]嘧啶和4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺鹽酸鹽為起始原料成功的合成了枸櫞酸托法替尼。以下是具體合成步驟：

3.1 N-[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(e)的合成

將0.6 kg的7H-吡咯[2,3-D]嘧啶和0.54 kg的(3R,4R)-N-4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺鹽酸鹽置于反應裝置中，開始攪拌再依次加入3 kg的甲醇、0.52 kg的碳酸鉀(粉末狀)，加入完成后在60～65℃的溫度下攪拌反應8 h經后處理既得目標化合物e。

3.2 N-[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(f)的合成

將0.6 kg的式e與3.6 kg的40%氫氧化鈉水溶液投入反應裝置中，在80～100℃的溫度下反應7h。反應后經干燥等后處理既得目標物f。

3.3 N-甲基-N[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-4-胺(g)的合成

將3.8 kg的乙醇，0.5 kg的水和0.6 kg的式f加入反應裝置中，再加入20%的氫氧化鈀(70 g)并開始攪拌，再滴加約200 g的乙酸，加入完成后置換氮氣和氫氣(各3次)，置換完成后在一定的氫壓下反應18 h(反應溫度為40℃)。反應完成后經一系列后處理既得目標化合物式g。

3.4 3-(3R,4R)-4-甲基-3-[(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基哌啶-1-基]-3-氧化丙腈(k)的合成

將120 g的三乙胺、2.6 kg的乙醇和260 g的氰基乙酸乙酯在23℃的溫度下反應6 h后加入280 g的式g并再70～75℃的溫度下反應10 h，反應后經離心、干燥等后處理既得目標物k。

3.5 枸櫞酸托法替尼的合成

取上步合成的式k250 g與1.8 kg的乙腈置于反應裝置中開始攪拌，緩慢加入200 g的枸櫞酸在30℃的溫度下攪拌反應2 h，停止加熱后降溫至20℃在攪拌2.5 h后經后處理既得目標物枸櫞酸托法替尼，產率為79.5%。

該方法縮短了枸櫞酸托法替尼各中間體合成的時間，使催化劑氫氧化鈀的使用壽命得以延長，降低了生產成本。雖然產率只有79.5%但其純度較高可達99.5%，因此該合成方法具有一定的工業研究價值。

4 合成線路四

吳敬德[8]在實驗室以N-[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺為起始原料，經酰胺化、脫芐基等反應成功的合成了枸櫞酸托法替尼，并通過正交試驗給出了合成各中間體以及目標化合物的最佳反應條件。以下是具體合成步驟：

4.1 N-[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽(SM1)的合成

將45 mmol的N-[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺與200 mL的無水甲醇投入反應容器中開始攪拌，再加入10%的Pa/C(3 g)后滴加180 mmol的甲酸并在70℃的溫度下反應2 h經后處理既得目標化合物SM1.

4.2 N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(SM2)的合成

將45 mmol的SM1、50 mL的水和37.26 g的碳酸鉀以及100 mL的二氯甲烷投入反應裝置中，在常溫下攪拌反應1 h后經一系列后處理既得目標化合物SM2。

4.3 枸櫞酸托法替尼的合成

將4 mol的SM2和250 mL的四氫呋喃加入到反應裝置中攪拌至溶解，再加入62 mmol的氰基乙酸，123 mmol的三乙胺，49 mmol HOBT和49 mmol EDCI在70℃的溫度下反應2 h后，經減壓濃縮再加入200 mL的二氯甲烷與水在常溫下攪拌反應0.5 h經有機減壓濃縮后，向裝置中加入150 mL的丙酮和41 mmol的枸櫞酸，在40℃的溫度下反應2 h并冷卻既得目標化合物枸櫞酸托法替尼。

最終枸櫞酸托法替尼的產率為92%且所含雜質少純度高。該合成路線的整個過程并未用到氫氣、甲酸銨等試劑，使整個生產過程更加安全，因此該合成路線具有較好工業應用前景。

5 合成路線五

申燕[9]等通過研究發現了枸櫞酸托法替尼一條新的合成路線。該合成路線以N-甲基-N[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(M)為起始原料經一步反應制得目標物枸櫞酸托法替尼，以下是具體反應步驟：

將0.56 g的10%氫氧化鈀，17 mL的甲醇，2.0 mL的水與2.8 g的M以及0.5 g的醋酸，在氫壓下(1 atm)并在50℃的溫度下反應。待反應完成后再加入3.8 g的DBU，3.7 g的氰基乙酸乙酯和13 mL的正丁醇，在室溫下反應。待所投原料基本消失后再加入3.5 g的枸櫞酸在室溫下攪拌反應2 h后經過濾烘干既得目標化合物枸櫞酸托法替尼，產率達87%。

該合成方法最大的優勢就在于合成過程中無需進行任何后處理，只需依次加入各反應物，操作簡便降低了人工勞動力強度，各項反應條件均易實現，合成時間也大大縮短且節約了成本。因此該合成路線的研究價值較高工業應用前景較好。

6 總結

枸櫞酸托法替尼作為一種新興藥物，在醫學領域的應用范圍較廣，尤其是在類風濕關節炎治療方面的應用，其能有效緩解患者的疼痛且治療效果較好。隨著現代醫學技術的發展，枸櫞酸托法替尼更多的臨床用途也將被發現。本文僅總結了近幾年枸櫞酸托法替尼重要的合成工藝路線，為科研工作者尋求原子經濟性的合成工藝路線提供參考。