水凝膠的制備及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

冼鐘鋮，李培源

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué) 賽恩斯新醫(yī)藥學(xué)院，廣西 南寧 530001)

水凝膠是一種含有親水基團(tuán)，被水溶脹卻不溶于水的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的聚合物。它能夠感應(yīng)外界刺激的微小變化，并對微小變化作出相應(yīng)的敏感性響應(yīng)，常通過體積的溶脹或收縮來實現(xiàn)[1]。目前，新型水凝膠的制備和應(yīng)用成為研究的熱點，許多水凝膠的制備方法被報導(dǎo)，在藥學(xué)、生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用。

1 水凝膠的制備方法

水凝膠的形成主要是通過聚合物的物理或化學(xué)交聯(lián)形成三維凝膠網(wǎng)絡(luò)。根據(jù)形成機(jī)理的不同，將水凝膠分為物理偶聯(lián)和化學(xué)交聯(lián)[2-3]。

1.1 物理交聯(lián)

物理交聯(lián)是聚合物分子經(jīng)分子間作用力將聚合物中的分子鏈通過交聯(lián)構(gòu)成三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)[4]，這種水凝膠具有可逆性，經(jīng)加熱可使其變?yōu)槿芤骸Ｎ锢斫宦?lián)的制備過程不需要交聯(lián)劑，制得的水凝膠具備低毒(甚至無毒)、易生物降解等優(yōu)點，特別適用于生物醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等領(lǐng)域[3]。

1.1.1 離子間相互作用

通過離子間相互作用制備的水凝膠分為兩類：一是聚電解質(zhì)與帶相反電荷的多價離子之間的靜電作用制得水凝膠；二是兩種帶相反電荷的聚電解質(zhì)之間的靜電作用產(chǎn)生聚電解質(zhì)復(fù)合物水凝膠。Q.Wang等人[5]利用物理交聯(lián)制備得出對pH能產(chǎn)生響應(yīng)的丙烯酸接枝殼聚糖/綠坡縷石/藻酸鈉水凝膠珠粒。

1.1.2 結(jié)晶交聯(lián)作用

高分子在溶液中呈無規(guī)線團(tuán)分布，隨著溫度的變化，分子運動加劇，無規(guī)線團(tuán)遭到破壞而相互纏繞并團(tuán)聚形成凝膠。劉婕等人[6]以二甲基砜(DMSO)水溶液為介質(zhì)，利用冷凍-解凍法制備出聚乙烯醇/明膠復(fù)合水凝膠。顧正秋等人[7]將聚乙烯醇溶液置于-20℃左右的溫度下冷凍，然后置于室溫下融化，最后對試樣進(jìn)行真空脫水處理，制得PVA水凝膠。

1.1.3 氫鍵交聯(lián)作用

高分子水溶液中分子內(nèi)、分子間的氫鍵作用可起到物理交聯(lián)點作用。H. Vihola等人[8]以水楊酸溶液為基礎(chǔ)，將聚乙烯基己內(nèi)酰胺/聚乙二醇接枝聚乙烯基己內(nèi)酰胺濃溶液滴入其中制得水凝膠，其中水楊酸與酰胺形成的氫鍵起到交聯(lián)點作用。

1.1.4 疏水締合作用

兩親性的接枝聚合物、嵌段共聚物能通過聚合物中的疏水締合作用形成凝膠。疏水改性的水性聚合物中的疏水基團(tuán)會產(chǎn)生分子內(nèi)、分子間的相互作用，高濃度時的分子間的締合作用形成的網(wǎng)絡(luò)狀聚合物即為水凝膠。楊思羽等人[9]選用丙烯酰胺和乙基十二烷二甲基溴化銨在水介質(zhì)中通過自由基共聚物聚合反應(yīng)制備疏水凝膠。

1.2 化學(xué)交聯(lián)

化學(xué)交聯(lián)是指在光、熱、高能輻射等媒介中和交聯(lián)劑作用，大分子鏈之間通過化學(xué)鍵聯(lián)結(jié)起來，構(gòu)成網(wǎng)狀或體形結(jié)構(gòu)的高分子的過程。化學(xué)交聯(lián)可以改善聚合物的性能。而化學(xué)交聯(lián)水凝膠是由高分子鏈間通過共價鍵的形式交聯(lián)形成，其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性較好，制備也相對容易，物理化學(xué)性質(zhì)調(diào)控性相比物理交聯(lián)水凝膠要好[10]。

1.2.1 自由基聚合交聯(lián)

自由基聚合是由引發(fā)劑的分解引發(fā)，使自由基不斷增長的聚合反應(yīng)，又稱為游離基聚合。官小琴等人[11]選用丙烯酰胺單體(原料)、雙乙烯基咪唑鹽(交聯(lián)劑)以及過硫酸銨(引發(fā)劑)，利用水溶液自由基共聚法合成了具備耐溫性的水凝膠。羅雪嬌等人[12]利用聚乙二醇甲醚丙烯酸酯(OEGA)、2-甲氧基乙基丙烯酸酯(MEA)、過硫酸銨(APS引發(fā)劑)、四甲基乙二胺(TEMED加速劑)、二甲基甲酰胺(DMF)、氘代氯仿(CDCl3)等原料通過自由基共聚法制得以MEA和OEGA為共聚單體的可調(diào)溫敏性共聚物及水凝膠。

1.2.2 輻射交聯(lián)

輻射交聯(lián)是利用高能或電離輻射來引發(fā)聚合物電離與激發(fā)，產(chǎn)生次級反應(yīng)后再進(jìn)一步引起化學(xué)反應(yīng)，促使分子間交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的形成，是聚合物改性制備新型材料的方法。輻射交聯(lián)中所使用到的高能或電離輻射包括X射線、γ射線和高能荷電離子[13]。

帶乙烯基的水溶性高分子能通過高能輻射交聯(lián)制得水凝膠，還可加入交聯(lián)劑經(jīng)輻射交聯(lián)制得聚丙烯酸酯水凝膠[14]。水也能經(jīng)過輻射作用產(chǎn)生羥基自由基，羥基自由基攻擊大分子鏈后產(chǎn)生大分子自由基，大分子自由基經(jīng)過鏈間結(jié)合產(chǎn)生共價鍵，最終構(gòu)成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)[15]。Urry等人[16]利用伽瑪射線輻射聚五肽水溶液制得聚氨基酸水凝膠。

1.2.3 接枝共聚

接枝共聚是指由α-烯烴類單體在天然高分子及其衍生物上接枝共聚而制備水凝膠的方法，自由基引發(fā)接枝共聚是最常用的接枝共聚方法[17]。柳明珠等人[18]選用硝酸鈰銨(引發(fā)劑)，N,N-亞甲基雙丙烯酰胺(交聯(lián)劑)，將丙烯酰胺與洋芋淀粉進(jìn)行接枝共聚制得水凝膠。Pin等人[19]選用NaOH糊化的淀粉(原料)、丙烯酰胺(單體)、N,N亞甲基雙丙烯酰胺(交聯(lián)劑)和過硫酸鉀(引發(fā)劑)，利用自由基聚合法制得淀粉基水凝膠，此類水凝膠具有良好的彈性和吸水性，是制作傷口敷料的良好材料。

1.2.4 互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)

互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)(IPN)是兩種聚合物以網(wǎng)絡(luò)的形式相互貫穿的聚集態(tài)結(jié)構(gòu)。孫錦繡等人[20]采用以蘆丁分子為模版的分子印跡利用互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)制得水凝膠。瞿冰等人[21]選用羧甲基纖維素、聚丙烯酸甲酯作為互穿物，N,N-亞甲基雙丙烯酰胺為交聯(lián)劑，過硫酸鉀為引發(fā)劑，利用互穿網(wǎng)絡(luò)聚合分步合成的方法在乙醇水溶液中制備水凝膠。

2 水凝膠的應(yīng)用

水凝膠因其具有吸水性、可降解性、對藥物的緩釋性、生物相容性、環(huán)境敏感性等優(yōu)點，在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、工業(yè)等領(lǐng)域都有著廣泛的應(yīng)用。

2.1 在藥學(xué)方面的應(yīng)用

水凝膠兼具液體和固體的性質(zhì)。在低濃度凝膠中水分子和藥物分子能夠自由通過，擴(kuò)散速度與在溶液中時相當(dāng)，當(dāng)凝膠濃度增大或交聯(lián)程度增大時，藥物分子的擴(kuò)散速度相對降低。利用水凝膠對溶質(zhì)擴(kuò)散的阻滯作用，就可實現(xiàn)藥物的緩控釋或調(diào)控藥物釋放，這也是水凝膠在藥學(xué)方面的應(yīng)用之一。還可將具備pH敏感性的水凝膠作為載體去保護(hù)蛋白和多肽類藥物，使這類藥物在相對溫和的位置上釋放，實現(xiàn)藥物經(jīng)腸胃道給藥的有效性[22]。

何尚錦等人[23]合成了一種兼具溫度及pH敏感性的水凝膠-乙烯基吡咯烷酮-丙烯酸共聚物與聚乙二醇半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠，以該水凝膠作為載體對抗癌藥5-氟尿嘧啶進(jìn)行包埋，分別在模擬的胃液和腸液中進(jìn)行體外釋藥研究。Geest等人[24]合成了一種含有苯基硼酸作為葡萄糖敏感成分的新型聚電解質(zhì)，利用逐層技術(shù)制備出對葡萄糖有敏感性的聚電解質(zhì)空心膠囊，這種聚電解質(zhì)膠囊對葡萄糖溶液有著較快的響應(yīng)速度，可應(yīng)用于胰島素的控釋。Wang等人[25]以魔芋葡甘聚糖為基體，海藻酸鈉為pH敏感劑，氧化石墨烯為抗癌藥物結(jié)合效應(yīng)物，制備出了一種納米復(fù)合水凝膠，可通過改變環(huán)境的pH值來控制抗癌藥物5-氟尿嘧啶的釋放速度。

2.2 在生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用

水凝膠表面上的蛋白質(zhì)和細(xì)胞粘附很少，與血液、體液以及人體組織相接觸時，表現(xiàn)出良好的生物相容性，又因其含有大量的水分，使水凝膠柔軟與生物體組織相似，用作人體植入物可減少不良反應(yīng)，因此被作為優(yōu)良的生物醫(yī)學(xué)材料[26]。

2.2.1 創(chuàng)傷敷料

由于聚氨酯(PU)中的氨基甲基酸酯鍵與氨基酸的結(jié)構(gòu)極為相似，因此具有良好的生物相容性[27]。用作創(chuàng)傷敷料時可減少外界細(xì)菌及微生物對傷口的感染。還能夠給傷口傳送氧分，保持一定的濕潤度，從而加速創(chuàng)口的愈合。朱躍萍等人[28]將PU乳液、PEG和聚乙烯吡咯烷酮按一定的比例混合，加熱制得水凝膠創(chuàng)傷敷料。

2.2.2 組織工程支架

水凝膠還可作為組織工程支架，作為生物活性物質(zhì)的載體或組織細(xì)胞發(fā)育的臨床材料，并且水凝膠支架也已應(yīng)用于移植細(xì)胞并使細(xì)胞分化增殖形成不同的組織[29]。Dehghani[30]等人利用一種改良后的乳液冷凍干燥技術(shù)制備了三維殼聚糖/PCL水凝膠，后經(jīng)研究表明該混合水凝膠應(yīng)用于生物組織上會具有很大的潛力。可注射水凝膠支架材料眾多，而其中天然的水凝膠支架材料因其具有類似于軟骨細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)成分，能夠模擬機(jī)體組織微環(huán)境及維持細(xì)胞表型等優(yōu)良特性，因此成為軟骨缺損修復(fù)支架的重要材料[31]。

2.3 其它應(yīng)用

除上述的應(yīng)用之外，水凝膠還被廣泛用在了農(nóng)業(yè)、食品工業(yè)等方面上。水凝膠有著及其良好的吸水性，在農(nóng)業(yè)上常用作吸水劑。水凝膠的控釋作用也可用在化工領(lǐng)域如化肥和農(nóng)藥的生產(chǎn)，利用控釋功能可以減少活性物質(zhì)的揮發(fā)流失，提高活性物質(zhì)的利用率等。

3 結(jié)語

水凝膠作為新時代的新型高分子材料，其多樣的物理化學(xué)性質(zhì)決定了它廣泛的用途。然而一些水凝膠其本身或制備過程中的一些因素導(dǎo)致其擁有一些不良缺點，使其在一些領(lǐng)域上得不到更好的應(yīng)用，如過能夠在這一方面加以研究，突破困難，那么水凝膠的發(fā)展及應(yīng)用前景將會得到大大的提升。