腦梗死后出血性轉化多模態影像學預測分析

宋心雨，李躍華

腦梗死后出血性轉化(hemorrhagic transformation，HT)是腦梗死血管內治療后最危險的并發癥。HT的比例占急性腦梗死的10%～15%[1]。HT的發生會嚴重影響患者的神經及功能恢復，甚至會進一步加重神經損傷及后遺癥狀。腦梗死后發生HT的主要病理基礎是缺血組織血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)的破壞使得再灌注后血液成分的滲出性改變。事實上，腦梗死后再出血是腦梗死后自然轉變的一種結果，而腦梗死早期血管內治療(靜脈溶栓及機械取栓)則會增加HT的風險[2]，然而多項研究已經證實急性腦梗死超早期血管內治療可顯著改善患者的預后。因此在急性腦梗死的治療過程中，目前最大的挑戰是篩選出血管內治療可能受益者和血管內治療后可能繼發HT的患者。早期預測患者治療后再出血的風險可提高血管內治療的安全性，甚至可以指導臨床超時間窗干預。

HT根據出血方式分為出血性腦梗死(hemorrhagic infarction，HI)和腦實質血腫(parenchymatous hematoma，P H)，而根據是否伴有臨床癥狀分為癥狀性出血(symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH)和無癥狀性出血(asymptomatic intracerebral hemorrhage，aSICH)。而目前最常用的分型是歐洲急性卒中研究II(European Cooperative Acute Stroke Study II，ECASS-II)，其將HT細分為4型：HI-1型：沿梗死邊緣小點狀出血；HI-2型：梗死區內片狀無占位效應出血；PH-1型：有血腫形成，占位效應輕，小于梗死面積30%；PH-2型：血腫超過梗死面積30%，有明顯占位效應以及遠離梗死區的出血。ECASS-II將sICH定義為：任何類型的出血導致NIHSS評分較基礎值增加≥4分或出血是臨床癥狀加重的原因。根據目前的研究顯示，PH2會加重患者的癥狀并嚴重影響患者的預后，常常表現為sICH，因此最新的海德堡分型將PH2分為單獨的一類以體現其重要性[3]。

本文旨在通過總結之前有關腦梗死后出血性轉化的影像學預測研究結果，并分析各種預測指標和方法的優缺點，從而指導臨床醫生應用這些方法對患者進行治療前的綜合評估，降低急性腦梗死血管內治療后HT的發生率并減輕HT所帶來的不良結果。

1 CT

1.1 CT平掃

目前CT平掃預測血管內治療后HT風險主要根據腦梗死區早期缺血改變出現的時間、梗死區面積和ASPECTS (Alberta Stroke Programme Early CT Scale)評分等指標進行評估。

早期缺血改變出現的時間存在明顯的個體差異，缺血改變出現的時間可能與HT發生的風險有關。相關研究顯示3～6 h出現CT缺血改變和溶栓治療后HT的發生具有相關性[4]。此外，大面積腦梗死是HT發生的高危因素，所以早期CT缺血區域面積大小也會影響HT發生的風險。目前的研究主要集中在大腦中動脈供血區，大腦中動脈供血區缺血面積大于1/3或ASPECTS評分≤7分都會增加血管內治療后HT的風險。Román等[5]的Meta分析顯示，大腦中動脈供血區缺血面積大于1/3的患者取栓治療后sICH的風險(OR=4.17，95%CI：1.30～1.99)高于缺血面積不足1/3的患者(OR=0.67，95%CI：0.36～1.99)，兩者之間差異存在統計學意義(P=0.012)，同時，他們的研究數據也顯示ASPECTS評分越低sICH風險越大。而Dzialowski等[4]在研究788例缺血性卒中患者后發現ASPECTS評分≤7分是PH的獨立危險因素(RR=18.9，95%CI：2.6～138)。

目前，大腦中動脈供血區缺血面積大于1/3已經是溶栓的絕對禁忌證之一。所以CT早期的缺血改變對于預測HT具有十分重要的作用，而且CT是急診最常見的檢查方式，其應用價值更加廣泛。但也存在很多局限，首先，很多患者發病時間未知，所以對于缺血改變3～6 h的判斷存在困難。其次，因為CT對于缺血改變的敏感性不如MRI，可能會出現對于缺血面積的低估，從而增加患者出血風險，所以應該結合其他影像學檢查綜合評估。

1.2 CT灌注

腦血管閉塞是引起腦梗死最常見的病因，血管閉塞會引起相應區域低灌注，導致細胞缺氧壞死，這不僅影響腦實質細胞還會造成血管壁損傷，而血管壁是BBB重要的組成部分，缺氧導致的BBB破壞會增加血液的滲出率，這會直接導致 HT的發生。

CT灌注(computed tomography perfusion，CTP)預測HT的發生主要通過兩個方面。(1)觀察梗死區域的灌注指標，常用的評價指標有腦血流量(cerebral blood flow，CBF)、腦血容量(cerebral blood volume，CBV)和對比劑平均通過時間(mean transit time，MTT)，灌注指標降低的評價方法分為絕對數法和相對比例法。Langel等[6]的研究使用相對比例法顯示當患側相對CBF＜4.5%時是預測HT的最佳閾值(敏感性71.0%，特異性52.5%)。但是，灌注預測閾值在不同的研究中又存在較大差異，這可能與對比劑種類、噪聲水平、感興趣區大小、梗死核心的定義和評估灌注的方法不同等因素有關。此外，還有研究[7]提出簡單方便的半定量方法CBV-ASPECTS評分，其預測HT也具有較高的敏感性(P=0.008)。(2)觀察梗死區域的滲透指標(blood-brain barrier permeability，BBBP)，BBBP是反映血腦屏障破壞程度的指標，有研究顯示[8]溶栓治療前梗死區局部BBBP≥7 mL/(100 g·min)時，其預測PH的敏感度和特異度分別達到86%和69%。

CTP能夠反映梗死區的低灌注和繼發的高滲透性，反映的是急性腦梗死的病理改變，其預測HT的能力可能要優于其他影像學預測方法。根據最近的一篇Meta分析[9]顯示，CTP的兩種方法預測HT總的敏感度為84%，特異度為74%。

1.3 CT血管造影

側支循環豐富的患者發生HT的風險較低，而CT血管造影(computed tomography angiography，CTA)可以通過對側支循環的評估從而預測HT發生的可能性。大腦主要由供血動脈及側支循環雙重供血，當大腦動脈因嚴重狹窄或閉塞而引起局部腦組織供血不足時，此時側支循環就成為缺血區域的主要血液來源，延緩梗死區域的腦組織發生進一步缺血壞死，這也是腦梗死缺血半暗帶的形成機制。側支循環的存在增加了開通血管治療的時間窗，同時也限制了大面積梗死形成，因此良好的側支循環往往暗示患者具有較低的HT風險和良好的預后。2016年的一篇Meta分析[10]顯示良好的側支循環能夠使再灌注治療后sICH的風險降低約40%(RR=0.59，95%CI：0.43～0.81，P=0.001)。而Berkhemer等[11]的多中心隨機實驗顯示Tan側支評分3分(最高分)的患者預后更好(OR=3.2，95%CI：1.7～6.2)。

目前有多種檢查方法可用于評估側支循環的情況，如常見的CTA、磁共振血管造影和數字減影血管造影，其中患者治療前的CTA圖像更容易獲取，所以應用CTA評價梗死區域側支循環情況在急性腦梗死患者治療選擇上具有較大的臨床應用價值，最新的缺血性卒中指南[12]也將側支循環評估作為取栓前的IIb級推薦。但是CTA圖像受到掃描時間點影響，可能會低估或高估側支循環情況，因此目前主要采取多期(動脈期、靜脈期和靜脈晚期)掃描方式，也有研究使用動態/4D CTA技術。除了特殊的掃描方式外，CTA還具有多種側支循環評分方法，例如改良Tan評分、Miteff評分、區域軟腦膜評分等，但是這些都是主觀評分方法。有研究[13]將CTA和CTP結合提出客觀定量評分方法cCBVmax，將cCBVmax＞64 mL/(100 g·min)定義為側支循環良好，該評分方法還顯示具有預測HT的能力。

2 MRI

2.1 擴散加權成像

擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)預測HT的方式類似于CT平掃，也是通過梗死范圍大小來預測HT風險，但是由于DWI對于急性腦梗死較CT更加敏感，所以評價指標有所不同。目前DWI預測HT風險主要有兩種方法：(1) DWI梗死體積；(2) DWIASPECTS評分。

DWI梗死體積越大溶栓治療后HT的風險越高。根據Campbell等[14]的數據顯示早期DWI梗死體積是溶栓后HT發生的高風險因素(OR=14.6，95%CI：2.23～95.2)。Gilgen等[15]研究發現治療前DWI梗死體積(＞70 mL)是sICH的獨立預測因素(P＜0.001)，目前的研究也主要采用DWI＞70 mL作為預測臨床結局及HT的參考閾值。而DWI-ASPECTS評分是以CT的ASPECTS評分為基礎在DWI圖像上建立的評分方法，其評分方法完全一樣。它們都具有評價腦梗死面積的能力，但是對于預測HT風險其指標又有所不同，如前所述，當CT-ASPECTS評分≤7分時HT發生的風險增加，但是DWI對于梗死區顯示的敏感性大于CT，如果同樣使用DWI-ASPECTS≤7分來預測HT風險，其敏感性會受影響。有研究[16]發現DWI-ASPECTS≤5分可能是一個好的預測HT風險的閾值。但是，DWI梗死體積的測量需要有容積測量工具，而DWI-ASPECTS評分相對比較簡單方便，僅僅通過肉眼就可以判斷。此外DWI-ASPECTS評分有時會低估真實的梗死面積，因為其不包括紋狀體內囊間隙而僅僅包括部分大腦中動脈供血區。

DWI量化指標表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)也具有預測HT風險的能力。當前的研究主要是根據ADC降低的程度及范圍來預測HT發生的風險，并將梗死區ADC值≤550×10-6mm2/s作為預測 HT的參考閾值。

Campbell等[14]的多因素研究顯示ADC值≤550×10-6mm2/s的區域越大，發生HT (P=0.004，OR=5.18，95%CI：1.68～15.9)和PH (P=0.022，OR=6.16，95%CI：1.30～29.2)風險越高。而Shinoda等[17]提出了利用相對ADC比例法這一定量方法來預測HT，Shinoda是計算梗死區與對稱的健側非梗死區中ADC中位值的比例，該研究顯示當相對ADC比例＜65%時，溶栓治療后HT發生的風險明顯升高(P＜0.001)，但是Shinoda的研究存在樣本量過小(80例)的問題。此外，這一方法的應用還需要滿足對側大腦半球沒有陳舊性梗死灶或者其他病灶的條件。

2.2 T2液體衰減反轉恢復序列

早期T2液體衰減反轉恢復序列(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)高信號也可用于預測血管內治療后HT的發生[17-18]。理論上，缺血區域T2 FLAIR高信號表明該區域含水量較多，代表細胞毒性或者血管源性水腫。T2 FLAIR信號增高說明缺血區域BBB的滲透性增加，引起更多的血液成分滲入腦實質，而BBB的滲透性增加正是HT發生的重要原因。T2 FLAIR高信號又分為明顯高信號和輕微高信號，目前大多數研究都是選擇明顯高信號作為預測指標。

Shinoda等[17]的研究顯示，早期出現T2 FLAIR明顯高信號的患者發生HT的比例(40%)要高于非HT(12.7%，P=0.009)。多因素模型分析顯示T2 FLAIR信號改變是HT的獨立預測因素(OR=4.37，95%CI：1.72～11.12)，同時發現FLAIR信號改變區域與HT發生的位置具有高度一致性[18]。但是，T2 FLAIR預測HT目前還沒有一個定量的方法。此外，Shinoda等[17]的研究還顯示相對ADC比例法比T2 FLAIR高信號預測HT的敏感度更高，但這還需要進一步的研究驗證。

2.3 磁共振灌注成像及動脈自旋標記

磁共振灌注成像(perfusion weighted imaging，PWI)及動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)預測HT的評價指標與CTP相同，也是通過對梗死區CBV、CBF等灌注指標和BBBP來預測HT的風險。在CTP的基礎上，研究者使用磁共振灌注成像進行了進一步的探索，例如Campbell等[14]的大樣本隊列研究提出了VLCBV (very low CBV)的概念，他們的數據顯示VLCBV2.5(異常灌注區較健側下降大于2.5%的區域)＞2 mL的患者有發生PH的高風險(敏感性100%；特異性58%)。同時該研究還指出PWI低灌注的預測能力要優于ADC值。動物實驗[19]也顯示HT組再灌注治療前BBBP要明顯高于非HT組(P=0.00)。但是以上這些研究反映的都是再灌注治療前的灌注情況，而有研究[20]利用ASL技術針對治療后的灌注指標研究后發現梗死區的高灌注(患側/健側＞1.5)與HT的發生具有高度相關性(OR=9.3，95%CI：1.4～64.0)。因此，再灌注治療前后的灌注指標對于預測HT的重要性差異還需要進一步研究。

目前，灌注成像對于預測HT的敏感性和特異性都要高于其他影像學預測方法，因為灌注反映的是梗死區缺血的嚴重性及BBB的破壞程度，是真正反映HT發生的病理機制，所以灌注成像可能是最佳的預測指標之一。如果將灌注與其他預測方法聯合應用，其預測能力還可以進一步提高，如Campbell等[14]的研究就顯示將VLCBV與DWI梗死體積相結合可以明顯提高HT的預測能力。

2.4 磁敏感成像或T2*梯度回波

腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)是目前已知的HT的危險因素。有研究顯示溶栓治療前微出血有發展成HT的高風險[21-22]。目前的研究主要通過磁敏感成像(susceptibility weighted imaging，SWI)或T2*梯度回波(T2*gradient echo，T2*GRE)序列來明確治療前CMBs，評價指標主要分為C M B s 定性或定量預測。根據Nagaraja等[21]對366例急性腦梗死患者進行多因素分析顯示，33.7%的CMBs患者和20%的非CMBs患者溶栓治療后出現HT (P=0.008，OR=1.99，95%CI：1.2～3.3)。此研究屬于CMBs定性預測，而定量預測是根據CMBs的數量來預測HT風險。根據2017年的一篇Meta分析[22]，CMBs的數量越多PH的風險越高(P=0.013)，該研究顯示當CMBs＞5個時，OR=2.06(95%CI：1.02～4.18)；當CMBs＞10個時，OR=3.20(95%CI：1.40～7.29)。該研究同時表明CMBs的位置與HT的發生無相關性，但是出血位置往往與CMBs相關。

CMBs的應用目前還有許多限制，首先MRI不是急診患者首選的檢查方式，CT對于微出血的檢出能力不如MRI相關序列。其次SWI對于CMBs的敏感性高于T2*GRE，SWI可能會高估CMBs，所以兩種序列對于預測結果的影響還需要進一步驗證。此外，有研究也對CMBs的預測能力提出了質疑[23]，這可能是由于樣本量及研究對象的差異所致。總之，盡管目前CMBs并非溶栓的禁忌證，但是綜合先前的臨床研究，CMBs的確具有預測HT的價值。

3 紋理分析

紋理分析是一種基于計算機的圖像分析方法，目前已經廣泛應用于醫學影像的定量或定性分析。醫學影像紋理分析主要通過提取目標區域的特定紋理特征從而對疾病進行協助診斷，這些特定紋理特征代表的是圖像灰度值的空間分布和變化規律，它們往往與目標區域的組織病理改變有關。

HT與紋理分析相結合也顯示了一定預測潛力[24]。HT發生的病理基礎是腦梗死區域BBB的破壞導致血管壁滲透性增加，而紋理分析能夠預測HT的原因可能是反映了BBB的完整性。Kassner等[24]通過提取急性腦梗死患者早期MRI T1增強圖像的二階紋理特征后發現灰度共生矩陣特征(f2和f3)與HT的發生具有明顯的相關性(P=0.0018、0.0042)。但是紋理特征的提取受到研究樣本數量的影響，例如Kassner等[24]的研究只分析了34例患者，其提取的紋理特征還需要進一步檢驗其準確性。

目前紋理分析主要應用于腫瘤方面，而對于預測腦梗死后HT的研究較少。但急性腦梗死患者的早期CT密度改變和MRI信號改變符合紋理分析的灰度差異要求，其應用價值還需要進一步的探索。此外，計算機提取的紋理特征是否與BBB完整性相關目前還未被完全證實，但根據Valdés Hernández等[25]對腦小血管疾病BBB情況的研究顯示，紋理分析可能有助于研究BBB的完整性。

綜上所述，目前用于預測HT發生風險的影像學方法很多，各種影像學方法都表現出一定的預測能力，有根據梗死面積的評判指標(CT、DWI等)，也有根據信號改變的評判指標(FLAIR、ADC等)，但是基于HT發生的病理基礎的影像學評估方法似乎具有更好的預測性，尤其是灌注成像。同時紋理分析方法也表現出一定預測能力。總體來說，目前的研究結果都提示腦梗死面積、缺血時間及嚴重性、BBB破壞程度是影響HT發生的高危因素。而根據2018AHA/ASA指南[12]，側支循環狀態、CTP、DWI和PWI被推薦用于影響取栓決策，但也有嚴格的限制。此外，這些研究大多存在樣本量小、單中心研究等特點，其預測能力仍需未來大數據進一步驗證。

利益沖突：無。