磁共振定量分析在直腸癌新輔助放化療療效評估中的研究進展

萬麗娟，張紅梅

結直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，發病率及死亡率均居惡性腫瘤第3位，其中直腸癌約占1/3[1]。近年來，直腸癌治療已從單純的手術治療發展為手術、放療及化療等治療手段相結合的多學科治療模式，而新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT)后行手術治療則成為局部進展期直腸癌的標準治療模式。NCRT后，不同患者的治療反應不盡相同，54%～75%的患者出現不同程度的腫瘤縮小與降期，15%～27%的患者甚至表現為完全緩解，但還有少部分患者幾乎無任何治療反應[2-3]。NCRT療效往往決定患者的下一步治療方案，反應好或完全緩解者可以考慮損傷更小的手術或非手術方案，反應差或無反應者則需采取更為積極的手術治療，因此，準確評估NCRT療效對實現精準治療尤為重要。

MRI不僅是目前直腸癌療前評估首選的影像學技術，隨著功能MRI等的發展與應用，MRI也逐漸成為NCRT療效評估的主要工具之一。基于MRI的直腸癌療效評估主要包括定性與定量評估，NCRT誘導的纖維組織變性等常增加臨床實踐中定性評估的難度，降低其準確性，而定量評估相比定性評估更為客觀，不僅有利于大樣本、多中心研究的開展，還有助于循證醫學數據的獲得，以實現影像研究的臨床轉化[4-5]。目前，腫瘤體積、表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)等多種MRI定量參數評估直腸癌NCRT療效的研究不斷涌現，本文分別總結了常規及功能學MRI定量參數在直腸癌療效評估中的應用。此外，本文還將介紹從MRI中高通量提取并分析定量影像學特征的影像組學在此方面的研究進展。

1 常規MRI定量參數對NCRT療效的評估

1.1 腫瘤信號

腫瘤信號評估主要包括信號強度與均質性兩方面，直腸癌病灶在T2WI上常表現為低于直腸系膜脂肪但高于腸壁的不均勻中等信號。NCRT后，腫瘤纖維化變性可引起病灶信號減低，因此，腫瘤信號強度變化可一定程度反映新輔助治療療效。但由于治療誘導的纖維化變性與殘存腫瘤相互摻雜，單憑肉眼有時很難識別纖維化背景下殘存的少量腫瘤組織，造成誤判。Stollfuss等[6]通過定量測量腫瘤與纖維組織的T2弛豫時間，發現前者的T2弛豫時間較后者長，差異存在統計學意義。研究證實，定量測量NCRT前后的病灶T2WI信號強度變化有助于提高療效評估的準確性，信號強度變化的95%位數、標準差及平均值在評估完全緩解時準確率分別為92%、90%和82%[7]。另一方面，原發腫瘤內異質的腫瘤細胞群、腫瘤間質及不規則的腫瘤血管等引起的腫瘤組織異質性在NCRT后減低，T2WI序列上可表現為病灶信號值的標準差與四分位間距減低，而這種減低在完全緩解的患者中更加明顯，這表明T2WI信號定量值具有評估完全緩解的潛力[7]。目前，針對定量測量腫瘤信號評估直腸癌NCRT療效的研究尚少，其應用價值存在爭議，仍需進一步研究。

1.2 腫瘤體積

基于單徑測量的實體瘤療效評價標準和基于雙徑測量的WHO標準是國際腫瘤療效評估的兩大主流，但它們在空腔臟器腫瘤療效評估的應用卻遭遇瓶頸，陷入多數靶病灶無法測量的困境。相比于單雙徑測量，直腸癌腫瘤體積測量受運動、腸道彎曲度及不規則的腫瘤形態的影響較小，可重復性高，能提高NCRT療效評估的準確性[8]。研究表明，NCRT后6～8周，常規T2WI序列上腫瘤體積縮小率≥70%可提示好的治療反應[9]。同時，Tarallo等[10]證明運用腫瘤體積縮小率及療后腫瘤體積還可對療后完全緩解進行評估，以體積縮小率65.3%為截點，敏感性和特異性分別為86%和77%，以療后體積2.43 cm3為截點，敏感性和特異性分別為71%和96%。盡管腫瘤體積測量在直腸癌療效評估中的作用在多數研究中得到證實，但同時也存在一些局限，包括纖維化與殘存腫瘤混雜造成腫瘤識別及體積勾畫不準確，不同研究體積測量最終有效截點不一致等。為解決靶區勾畫問題，有學者提出可采用在常規T2WI上進行信號選擇后的體積測量方法以排除部分纖維化成分干擾。結果表明，經信號選擇的體積測量較未進行信號選擇的體積測量對NCRT療效評估的效能高[11]。除常規T2WI體積測量外，于擴散加權成像(diffusionweighted imaging，DWI)及動態增強成像(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)等功能MRI上的體積測量均被證明可用于直腸癌NCRT后的療效評估。

2 功能學MRI定量參數對NCRT療效的評估

2.1 DWI-MRI

DWI是一種對體內水分子無規則運動敏感的MRI功能成像。隨著有效的NCRT地進行，越來越多的腫瘤細胞發生凋亡或壞死，細胞間隙增寬，病灶內水分子無規則運動速度增加，DWI信號減低，這一原理使DWI在直腸癌療效評估中占有一席之地。而ADC值作為DWI的定量指標，其對直腸癌療效評估的價值也受到頗多關注[12]。多數研究表明，治療后ADC值及治療前后ADC變化可作為評估直腸癌NCRT療效好壞的指標[13]。還一些研究表明較低的治療前ADC值預示著好的治療反應，敏感性和特異性分別為62%～100%和86%～91%[12]，而對于治療前ADC值較高者治療反應差，這可能與治療前腫瘤內存在壞死或黏液成分有關[13-14]。另外，在探究ADC值與完全緩解關系的過程中發現，治療前后ADC值與治療前后ADC變化對評估完全緩解均有較高的準確性，分別為90%、87%和91%[15-17]。然而，由于不同研究中樣本量的大小、b值的選擇、ADC值數學算法模型及感興趣區(region of interest，ROI)的選擇等存在差異，ADC值對直腸癌療效評估的價值高低不一[10]，因此，推動ADC值在直腸癌NCRT后療效評估的應用仍需進一步探索研究。Blazic等[18]通過對比全體積ROI測量與單層面ROI測量的ADC值，證明全體積ROI測量的ADC值對評估直腸癌完全緩解更有優勢。隨著MRI技術的不斷革新，以DWI為基礎發展的體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像及擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)在直腸癌療效評估中逐漸嶄露頭角。一項包含34例局部進展期直腸癌患者的研究表明，聯合治療前ADC值、治療后IVIM參數(Dp)及DKI參數(D)對NCRT后完全緩解進行評估，準確性可達85.3%[19]。無論是改進傳統的ADC值測量方式，還是聯合新的定量測量參數，均一定程度提高了ADC值在直腸癌NCRT療效評估中的準確性，為實現其臨床轉化奠定了基礎。

2.2 DCE-MRI

DCE-MRI作為一種無創的評價組織微循環狀態的功能成像方法，可對組織的血流灌注及微血管滲透狀態進行定性與定量分析。在一項包含19項直腸癌DCEMRI研究的系統綜述中，11項是關于DCE-MRI對NCRT療效評估價值的研究，而其中大部分又是定量分析研究[20]。容積轉移常數(volume transfer constant，Ktrans)是對比劑自血管內擴散至血管外的速率常數，大小主要由組織內血流量及毛細血管通透性決定，其被認為是評估直腸癌NCRT療效最具應用前景的DCE-MRI定量參數。研究表明，較高的治療前Ktrans值、較低的治療后Ktrans值及相對高的治療前后Ktrans變化率通常提示患者對NCRT敏感。在一些研究中，Ktrans還表現出與完全緩解好的相關性，這可能是由于NCRT前，較高的Ktrans提示腫瘤組織內血管密度大，滲透性高，不僅有利于化療藥物進入，還有利于氧氣的輸送，提高放療敏感性；而NCRT后，較低的Ktrans則提示病灶內血管數量減少，腫瘤組織為纖維組織所替代[20]。變化速率常數(contrast medium exchange rate，K21)是另一個被證明可評估直腸癌NCRT療效的DCE-MRI定量參數，其可測量組織間隙與血漿之間的速率常數。Oberholzer等[21]于一項前瞻性研究中發現，較高的療前K21與好的治療反應有關，且非黏液性直腸癌的治療前K21值較黏液性腺癌高，但與Ktrans相比，K21不能反映組織內的血流灌注情況。其他的定量參數還包括組織間隙-血漿速率常數(interstitium-to-plasmarate constant，Kep)、血漿容積分數(fractional plasma volume，Vp)及細胞外間隙容積分數(fractional extracellular space volume，Ve)等，但在直腸癌療效評估中，關于它們的報道相對較少。當然，受限于掃描技術的規范性、無統一的有效截點，將Ktrans等DCE-MRI定量參數作為標準指導直腸癌治療還具有一定的爭議。另外，掃描時間過長、計算前的運動矯正及如何選擇恰當的藥代動力學模型等也是DCE-MRI直腸癌療效評估亟待解決的問題。

2.3 其他

除DWI、DCE-MRI外，磁共振波譜成像(MR spectroscopy，MRS)及血氧水平依賴磁共振成像(blood oxygenation level-dependent MRI，BOLD-MRI)等功能MRI也相繼在直腸癌中展開研究。MRS是能夠測定活體組織某一特定區域化學成分的唯一無創性檢測手段，目前以氫質子波譜(1H-MRS)應用最為廣泛。組織內膽堿及其代謝產物的含量變化反映細胞代謝水平的變化，由于惡性腫瘤細胞增殖旺盛，快速的細胞分裂導致組織內膽堿代謝物明顯增高，1H-MRS進行波譜分析時，可出現異常升高的膽堿復合峰，若對復合峰的高度或峰下面積計算可實現定量分析。一項應用1H-MRS進行直腸癌診斷的研究表明，在3.2 pm處出現復合膽堿峰可作為診斷直腸癌的依據，而NCRT后，原有的復合膽堿峰消失，提示1H-MRS可能具有評估直腸癌NCRT療效的潛能[22]。BOLD-MRI可通過定量測量表觀-自旋弛豫率(apparent spin-spin relaxation rate，R2*)的變化，跟蹤組織氧代謝及血流動力學變化。Atkin等[23]對15例直腸癌患者進行BOLD-MRI，發現腫瘤組織R2*值與患者血管內皮生長因子的表達相關。在精準醫療的時代背景下，BOLD-MRI等能檢測腫瘤組織氧代謝的無創成像將可能為早期監測及評估直腸癌NCRT療效提供新思路。但由于腸道蠕動、腸道內存在氣體等原因，目前MRS及BOLD-MRI等還主要應用于中樞神經系統，推動它們在直腸癌的研究與應用將有賴于新的快速掃描技術的出現。

3 影像組學

影像組學是指采用高通量和自動化的計算方法從常規影像圖像(CT、MRI、PET等)中提取出大量的定量特征，并對這些特征進行量化分析以提高診斷準確性。目前，影像組學提取的定量特征主要包括3類：一階、二階及高階特征。一階特征描述的是ROI內各體素參數值的分布，通常是基于直方圖分析，其可以計算出腫瘤區域影像數據的平均值、中位數、偏度及峰度等反映腫瘤內部異質性的數據差異，從而為評估療效等提供信息。Enkhbaatar等[24]對92例直腸癌患者進行ADC直方圖分析發現，NCRT后偏度減小，由正值轉化為負值可提示好的治療反應，這是由于ADC直方圖的偏度與殘余腫瘤百分比相關，NCRT后負向偏度意味著直方圖的分布峰值在左側具有更長或更平坦的尾部，表明大多數體素包含大于平均值的ADC值。另外，還有研究證明基于Ve的直方圖分析也可能具有評估直腸癌NCRT療效的潛力[25]。二階特征描述的是病灶空間分布的復雜性，又稱紋理特征，相比于一階特征，其增加了來自方向和距離的衡量，可以反映ROI內影像在方向、間隔、變化幅度及快慢的綜合信息，更接近真實世界。一項研究通過在T2WI序列上提取多個紋理特征并進行隨機森林分析發現，完全緩解者較非完全緩解者具有更高的能量、相關性及較低的對比度，差異具有統計學意義，另外，定量紋理特征對直腸癌療效評估的診斷效能要優于T2WI聯合DWI定性評估[26]。高階特征則是進一步加入過濾器，如小波及有形分析等。影像組學提供了大量超越傳統影像學的無形數據，被認為是極具前景的方法，但其在臨床實踐中也同樣存在諸多挑戰，如缺乏標準的影像組學研究方法、影像設備、采集參數，結果數據重復性差且醫學解釋較困難等。

綜上所述，在精準醫療的時代背景下，僅基于傳統MRI形態學指標的直腸癌療效評估已難以滿足臨床的需求，而各種MRI定量參數分析的出現則有望突破直腸癌療效評估的瓶頸，為制訂個性化的治療方案保駕護航。但現階段的直腸癌療效評估定量研究多基于單一的研究對象，缺乏統一的高質量的測量及結果解讀標準，因此，為推動其臨床轉化，開展標準化、大樣本、多中心的研究十分必要。另外，由于上述各種評價參數各有優劣，多參數綜合評價可實現優勢互補，提高診斷的準確性[27-29]，選擇合適的參數組合構建高效的直腸癌療效評估體系也將是未來工作的重點。

利益沖突：無。