結核性潰瘍的臨床與機理研究

錢佳燕，黃子慧，余 洋，朱思洵

（1.南京中醫藥大學，南京 210046；2.南京中醫藥大學附屬南京市中西醫結合醫院，南京 210014）

肺外結核是指發生在肺部以外的全身其他臟器的結核病，約占全部結核病患者的10%～20%[1-2]。在肺外結核中，約半數患者可由結核分枝桿菌復合群、牛分枝桿菌和卡介苗（BCG）經各種傳播路徑侵犯機體局部組織，引起病灶周圍軟組織、皮下及皮膚的壞死，最終液化、破潰，形成結核性潰瘍[3]，是一種常見的慢性難愈性創面。筆者整理近年來國內外關于結核性潰瘍臨床及機理研究的相關文獻，報道如下。

1 臨床研究

1.1 發病原因 結核性潰瘍常見以下三種情況： 1）內源性結核病蔓延，可由自身的淋巴結核、骨與關節結核、肺結核等結核病灶蔓延至附近皮膚或者通過血行轉移、淋巴管轉移至身體其他部位[4-6]；2）外源性結核分枝桿菌感染，結核分枝桿菌可通過破損的皮膚進入從未感染過結核分枝桿菌的機體而引起感染，從而形成結核性潰瘍，其通過皮膚屏障的途徑包括未經徹底消毒的針頭、紋身、穿刺、傷口等[7]；3）BCG疫苗接種，BCG疫苗是源自牛分枝桿菌減毒株的活病毒疫苗。它被廣泛用于預防嚴重的結核感染，并取得重要療效。因其接種的部位、使用劑量和接種對象的自身免疫力等相關因素的影響，可導致并發癥，接種部位形成結核性潰瘍[8-9]。

1.2 臨床表現 結核性潰瘍創面具有較為特殊的臨床表現：1）創周皮色暗紅，肉芽蒼白水腫，膿水淋漓稀薄，分泌物無明顯惡臭；2）病變組織呈干酪樣壞死，或夾有敗絮樣壞死組織；3）皮膚破潰口一般較小，但皮下組織侵犯范圍較大、層次較深，呈潛行性空腔；4）有深層的、明確的病灶，多伴有竇道形成，迂曲細長；5）創面易形成假性愈合，反復發作，病程遷延。

1.3 實驗室檢查 膿液抗酸桿菌涂片染色[10]及創面組織病理學檢查為金標準。進一步地可行實時熒光定量PCR[11]、γ-干擾素（IFN-γ）[12]釋放試驗等檢查。其它輔助檢查包括紅細胞沉降率、結核菌素皮膚試驗、結核抗體檢測、淋巴細胞亞群測定等。如需了解病變范圍，可根據結核病變部位及診療方式高效選用超聲、X線、CT、MRI及三維重建、PET-CT等影像學檢查手段[13-14]。

1.4 臨床治療 結核性潰瘍主要以全身治療及局部治療相結合。全身抗結核化療是治療基礎，經臨床診斷后，需按早期、聯合、規律、適量、全程的抗結核治療原則進行治療，并及時根據患者具體病情來調整診療方案。研究[15]觀察發現，全身抗癆藥物的治療難以使局部組織中的藥物濃度達到有效殺菌濃度，若單純依靠循環血液中的藥物治療，整體治療效果較差，治愈性比較小。因此在結核性潰瘍的治療中，局部治療尤為重要。

1.4.1 抗結核西藥局部換藥 臨床上可運用一些抗結核及促進創面愈合的西藥對結核性潰瘍創面進行局部換藥治療。黃松等[16]研究表明，使用鏈霉素紗條對促進結核性肛瘺術后創面潰瘍的愈合有一定的臨床價值；宗華等[17]以利福平、異煙肼紗條引流換藥治療淋巴結結核膿腫破潰后形成的潰瘍創面；韓東等[18]將康復新液應用于膿腫型及潰瘍竇道型頸淋巴結結核病灶清除術后開放傷口的換藥患者54例。王桂梅[19]以甲氧芐定聯合抗癆藥物換藥治療結核性潰瘍患者90例，結果證實能有效提高創面細菌清除率，潰瘍平均愈合時間較對照組提前12 d。也可將特殊治療方式與局部抗結核藥物相結合，齊海亮等[20]予以利福平粉末局部換藥并配合微波聯合治療潰瘍型淋巴結結核95例；韓毅等[21]也報道應用超聲抗結核藥導入治療治療胸壁結核性創面患42例，愈合較快，不易復發。

1.4.2 自擬中藥方局部換藥 中醫學在創面的修復中發揮重要作用，很多臨床研究表明中醫藥局部治療具有極大的優勢。有用單味中藥經處理后外用治療結核性創面的。李存馥[22]報道其選用澤漆乳漿釋液治療結核性潰瘍15例 ，潰瘍面 18個，治療次數最短者9次，最長者40次，潰瘍面均能愈合，隨訪18年均未復發。張茵洲等[23]用鱉甲油紗條治療結核性潰瘍50余例，將病灶常規消毒，清除壞死組織，然后將鱉甲油紗條用探針輕輕填塞病灶底部，隔日換藥1次。經隨訪3個月未發。司徒樸等[24]選取8例皮膚結核性潰瘍患者，用中藥麝香局部換藥。觀察發現傷口經第1次換藥后，明顯好轉。隔日換藥1次，經5次換藥后，痊愈。也有用復方中藥外用治療并取得較好療效的。倪毓生等[25]報道以海馬拔毒生肌散合紅升丹、祛腐生新膏合白降丹等外用治療結核性竇道45例，最短30 d，最長87 d治愈。黃子慧等[26]研究發現，復方五鳳草液治療結核性潰瘍，與異煙肼組相比，療程短，總有效率高，不良反應小，證實該藥物安全可靠。劉偉勛等[27]用院內臨床經驗方白及、百部等煎液，趁熱熏蒸10 min，待藥液溫度適中后將創面徹底浸泡在藥液中15～20 min，結果其愈合天數、臨床療效等方面均明顯優于西藥對照組。

1.4.3 中西醫結合局部治療 佘文莉等[28]用0.05%醋酸氯已定溶液清洗創面，利福平粉劑填塞竇道，八濕膏涂抹創面治療結核性潰瘍，輔以LED-A型紅光動力治療儀垂直照射創面20 min，取得良好療效。

1.4.4 手術治療 手術在解決淋巴結結核、骨與關節結核等造成的結核性創面方面取得很大進展，因其快捷、速效，近年來為臨床推崇。劉鑫等[29]開展了潰瘍型淋巴結結核的外科手術，認為術中徹底清除病變組織及淋巴結是手術成功的關鍵；羅小波等[30]以基于聚乙烯醇（PVA）泡沫行負壓傷口（NPWT）治療15例耐藥脊柱結核難治性創面患者，對其治療效果予以評價，認為NPWT 是治療耐藥脊柱結核創面的一種重要方法，在促進健康肉芽生長、控制結核病灶方面起到了不可忽視的作用；殷學利等[31]運用利福霉素聯合封閉負壓引流技術對結核性潰瘍創面進行干預，研究結果表明此法可迅速增加創面血流量、減輕炎性反應，有效促進潰瘍型淋巴結核創面的愈合；李鵬程等[32]研究采用皮瓣聯合真皮瓣充填方法修復胸壁結核性潰瘍，為解決難愈性結核性創面的修復提供了新的思路。蔡維廣[33]以保乳手術治療多發性潰瘍性結核16例，臨床效果顯著，能夠提高患者的滿意度和生存質量。

2 機理研究

2.1 建立動物模型 深入研究結核性潰瘍形成原因、發生、發展機制，建立動物模型是必要基礎。目前常見的動物模型有以下幾種：1）小鼠模型。BALB/c小鼠[34]對結核分枝桿菌比較敏感，因此比較適合用來構建結核性創面模型，且成為研究結核性創面免疫機制首選的實驗動物模型[35]。2）豚鼠模型。SILVA-GOMES 等[36]于2015年于豚鼠耳或背部皮下注射潰瘍分枝桿菌，大體觀察14～21 d左右液化破潰形成創面，組織病理學也與肉眼觀察結果相符。經過致敏的豚鼠皮內注射結核分枝桿菌，出現朗格漢斯巨細胞，并進一步發生干酪樣壞死。3）新西蘭兔模型。王明珠等[37]、ZHANG等[38]報道以新西蘭兔經皮內注射接種高劑量5×106CFU /mLBCG后出現皮膚潰瘍，顯微鏡下可見典型的結核液化壞死病灶：病灶中央可見中性粒細胞、膿液和液化壞死組織；外周可見大量淋巴細胞、單核細胞滲出、上皮樣細胞、巨噬細胞和朗格漢巨細胞增生，偶見嗜酸性細胞浸潤。4）斑馬魚模型。Meijer等[39]2004 年予成年斑馬魚腹腔注射約 1×103CFU 海分枝桿菌，注射后約 1 周后皮膚組織出現了破潰，局部組織感染后可引起巨噬細胞聚集，形成結核性肉芽腫， 感染過程和癥狀與人類結核性創面相似。5） 非人靈長類動物模型。KAUSHAL等[40]發現恒河猴感染結核分枝桿菌后形成潛伏性感染，頸部出現破潰的淋巴結病灶，肉芽腫中心可見干酪樣壞死，并以上皮樣細胞和多核巨細胞包圍。

2.2 機理探討 目前關于結核性潰瘍的機理研究較少，醫家通過建立結核性潰瘍動物模型就其發病機制開展了一些工作。黃子慧等[41-42]認為結核桿菌（TBPCRct）在創面的殘留是潰瘍遷延難愈的直接原因，表皮生長因子（VEGF、FGF-2）的表達與否是創面修復的關鍵環節，并觀察結核性潰瘍家兔M1、M2巨噬細胞的2個表型指標iNOS、Arg-1表達的變化，認為M1、M2型巨噬細胞轉化失衡：M1型異常滯留，M2型表達無力，導致了潰瘍難以愈合的局面。康冠等[43]通過構建MTB 感染巨噬細胞模型，高通量測序及生物信息學分析發現A20 相關信號通路可能參與了結核性創面免疫相關信號軸的表達，同時發現巨噬細胞極化相關基因 IL-1、IL-6、IL-23、TNF-α表達偏高。陳領[44]研究發現海分枝桿菌感染致結核性創面斑馬魚肌肉蛋白相關基因表達下調，炎癥相關基因表達上調，穿孔素基因表達下調，認為結核性創面皮下竇道形成機制可能是肌細胞于抗結核免疫中發生凋亡、壞死。

3 小結

結核性潰瘍是一種常見的肺外結核，隨著近年來糖尿病[45]、HIV感染者合并TB發病率逐年增加[46]，以及DR-TB甚至XDR-TB[47]的日益增多，其發病率以及治療難度都會增加。但是目前關于結核性潰瘍的臨床及機理研究尚且薄弱，我們可以利用合適的實驗動物模型探索其發病機制，同時發揮中醫學在創面修復中的優勢，對臨床觀察有效的外用中藥開展更深入的機制及藥效學研究，以提高對結核性潰瘍的認識。