中藥穴位貼敷聯合干擾素治療慢性乙型肝炎肝郁脾虛證

吳春城 楊亞娟 唐金模 梁惠卿 張滿英 毛乾國

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是我國最常見的傳染病之一，對我國社會造成了廣大而深遠的影響，由此帶來的公共衛生負擔重。我國有慢性乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者約9 300萬人，其中CHB患者約2 000萬例。在我國，由HBV感染引起的肝硬化和原發性肝癌分別為60%和80%[1]。CHB治療關鍵是抗病毒治療。但是，迄今為止，抗病毒治療效果仍然差強人意，且相當一部分患者因各種不適/不良反應難以堅持療程，尤其使用干擾素抗病毒治療。中西醫結合治療CHB有望減輕干擾素抗HBV治療的不良反應，甚至提高療效。而肝郁脾虛證是CHB最常見的中醫證型之一，本研究通過中藥穴位貼敷聯合干擾素治療CHB肝郁脾虛證，觀察其抗病毒療效、中醫證候積分改變和不良反應。報道如下：

1 資料和方法

1.1 病例來源

306例經肝穿刺活檢證實、擬接受干擾素α1b 抗病毒治療的HBeAg陽性CHB患者，為2014年4月—2017年9月廈門市中醫院感染性疾病科住院患者。按照患者意愿分為對照組和聯合治療組。

1.2 納入標準

（1）符合CHB診斷標準[1]，即兼備如下3項：①血清HBsAg（+）、血清HBeAg（+）且持續時間＞6個月；②血清HBV DNA陽性：近3個月內至少2次＞105拷貝/mL；③TBIL＜2×ULN，ALT （2～10）×ULN或ALT小于2ULN，但肝穿示G≥G2或S≥S2。全部病例均于入組前后1個月內經肝穿刺活檢證實為CHB。（2）符合中醫肝郁脾虛證辨證標準[2]。（3）年齡在18～65歲，性別不限。（4）入組前6個月未經過抗病毒治療的患者。（5）簽署本研究知情同意書者。

1.3 排除標準

（1）急性肝炎、慢性重型肝炎患者。（2）重疊或同時HAV、HCV、HDV、HEV、HIV感染者。（3）合并自身免疫性肝炎、原發性肝癌及其他慢性肝病等。（4）合并嚴重的原發性心血管病變、腎臟病變、消化道疾病、肺臟疾病、血液學病變，或影響其生存的嚴重疾病者。（5）懷疑或確有酒精、藥物濫用病史。（6）妊娠期、哺乳期婦女及準備受孕婦女。（7）過敏體質或對多種藥物過敏者。（8）合并精神疾病者。（9）合并嚴重的皮損者。

1.4 給藥方案

對照組采用干擾素（IFNα1b）（賽諾金，深圳科興生物技術公司產品）治療。聯合治療組在干擾素治療基礎上聯合中藥穴位貼敷治療。貼敷藥品系本院本科室制備，主要成分為中藥顆粒劑：柴胡10 g、白芍10 g、炒白術10 g、黃芪15 g、茯苓15 g。將中藥顆粒劑加入蜂蜜調和成糊狀，將調和好的糊狀中藥每貼5 g均勻涂于3 cm×3 cm的一次性藥物敷貼上，以藥液不外溢為宜，厚度約0.2 cm；選穴肝俞穴、章門、足三里，清潔局部皮膚，觀察局部，指導患者取適合體位，將藥物敷貼貼于選定的穴位處，每次貼藥時間為2～6 h，隔天1次，療程24周。兩組IFNα1b均予5 MU/次，皮下注射，3次/周，IFNα療程均按個體化方案，即：療程滿6個月仍未達到完全應答者，只要HBV DNA定量逐月下降幅度≥20%，則繼續治療至完全應答或HBV DNA定量連續2個月逐月下降幅度＜20%。觀察6個月時兩組證候療效、干擾素不良反應發生率及干擾素結束時兩組療效差異。

1.5 觀察指標

兩組治療6個月時中醫證候療效評價標準依據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》（2002）制定。療效指數=（用藥前積分-用藥后積分）／用藥前積分×100%。證候積分改善≥95%為臨床痊愈；積分改善≥70%，＜95%為顯效；積分改善≥30%，＜70%為有效；積分改善＜30%為無效。

干擾素療程結束時療效評定標準參照我國《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》，分別為HBeAg血清學轉換、病毒學應答、生化學應答、聯合應答[1]。

HBeAg血清學轉換：HBeAg消失、出現HBeAb且HBV DNA定量＜2.5 log10拷貝·mL-1。HBV DNA陰轉：HBV DNA定量＜2.5 log10拷貝·mL-1。ALT復常：ALT＜1.0×ULN。聯合應答：兼備HBeAg血清學轉換、HBV DNA陰轉和ALT復常。

1.6 統計學分析

統計學分析借助于SPSS 13.0統計軟件包完成。計量資料若符合正態分布使用t檢驗，若不符合正態分布使用秩和檢驗；兩組基線肝臟炎癥活動度G和肝組織纖維化分期S、臨床痊愈率、顯效率、有效率的比較采用秩和檢驗。兩組性別、不良反應發生率、HBeAg血清學轉換率、HBV DNA陰轉率、ALT復常率、聯合應答率采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料

兩組性別、年齡、血清ALT水平、肝臟炎癥活動度G、肝組織纖維化分期S、HBV DNA定量差異均無統計學意義（P＞0.05），結果見表1。

2.2 兩組治療6個月時中醫證候療效評價

兩組治療6個月時中醫證候療效評價，結果見表2。

2.3 兩組治療6個月時不良反應發生率比較

兩組治療6個月時不良反應發生率比較，結果見表3。

2.4 干擾素療程結束時兩組療效差異

聯合治療組IFNα療程中位數9（6～18）個月，對照組IFNα療程中位數10（6～19）個月（秩和檢驗，Z=-0.041，P＝0.860），結果見表4。

3 討論

藥物敷貼是利用藥物透皮吸收和藥物刺激穴位引起經絡效應產生對疾病的治療作用，屬于中醫外治法。中藥貼敷療法一方面通過間接作用即藥物對機體穴位的刺激，調整陰陽平衡，以改善和增強機體的免疫力，從而達到降低疾病發病率和緩解癥狀的目的；另一方面，即藥物的直接作用，當藥物敷貼于相應穴位之后，對穴位產生特異性熱學變化，易于透入皮膚，到達穴位深部，循經絡而直達臟腑經氣失調的病所或周行全身，發揮藥物“歸經”和功能效應。研究顯示中藥穴位貼敷治療CHB有較好的臨床療效[3-4]；能改善CHB脅痛癥狀、提高生活質量[5-6]；在常規保肝、降酶、抗病毒、退黃等常規綜合治療基礎上聯合中藥穴位貼敷治療CHB，能有效提高臨床療效，減低不良反應發生率[7]；中藥穴位貼敷聯合干擾素在改善肝功能、病毒應答方面明顯優于干擾素單藥治療組，提高CHB患者干擾素抗病毒療效[8]；中藥穴位敷貼輔助治療黃疸型CHB臨床療效顯著，且能改善臨床癥狀，降低總膽紅素[9]；中藥穴位貼敷治療使中藥通過穴位、體表作用于體內，幫助患者補氣活血，疏肝、通經[10-11]。

表1 兩組基線資料比較

表2 中醫證候療效比較[n（%）]

表3 兩組干擾素不良反應發生率比較[n（%）]

表4 兩組干擾素治療結束時療效[n（%）]

我們的研究顯示，對接受干擾素抗病毒治療的肝郁脾虛證的CHB患者予以辨證施治，選擇肝腧、足三里、章門三個穴位，予柴胡、白芍、炒白術、黃芪、茯苓等疏肝健脾的中藥顆粒劑進行穴位貼敷，較干擾素單藥治療組，治療6個月時中醫證候積分顯著下降；新發乏力、食欲下降、失眠、精神異常等干擾素不良反應的發生率較低。干擾素治療結束時，聯合治療組的HBeAg血清學轉換率、HBV DNA陰轉率、ALT復常率及完全應答率均高于對照組，提示聯合治療能降低患者中醫證候積分，減少干擾素不良反應，有效提高干擾素抗病毒療效。

中藥穴位貼敷具有超出一般給藥方法的獨特優點，避免了胃腸道及肝臟的首過作用，應用方便、安全、有效。