老年重癥肌無力的研究進(jìn)展

張躍其 時寶林 張君 張淑云

(1濰坊市人民醫(yī)院，山東 濰坊 261000；2山東省千佛山醫(yī)院)

重癥肌無力(MG)主要臨床特點是波動性四肢骨骼肌疲勞，并可累及咽喉肌或眼外肌〔1〕，其年發(fā)病率約為每百萬人中10～20例。目前MG的診斷主要依靠患者臨床表現(xiàn)并結(jié)合其他輔助檢查(如重復(fù)低頻電刺激和血清抗體學(xué)檢測)〔2〕。MG可于任何年齡的人群中發(fā)病。以往認(rèn)為MG主要影響年輕人群，而50歲以后的患者并不常見〔3〕。在過去的30年中，隨著診斷水平的提高及老年人口的增多，MG患者中老年人群的比率逐漸升高〔4,5〕。部分研究中發(fā)現(xiàn)老年MG發(fā)病比率超過青年人群〔6〕。由于老年MG的臨床表現(xiàn)、免疫學(xué)特點、治療等方面均不同于青年型MG，有學(xué)者提出了老年MG可能是與青年MG不同類型疾病的假說〔3〕。目前對老年MG的年齡界限沒有共識性的定義，為了更好地研究老年MG，通常將60歲及以后發(fā)病的MG患者定義為晚發(fā)型MG(LOMG)，60歲以前發(fā)病的MG患者定義為早發(fā)型MG(EOMG)〔3,7,8〕。本文將近年來LOMG研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)概述。

1 流行病學(xué)特點

持續(xù)的人口老齡化及預(yù)期壽命的延長都增加了LOMG的發(fā)病率。一項日本的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，LOMG占所有MG患者的百分比從1987年的7.3%升高到2006的16.8%〔9〕。Zivkovic等〔6〕研究報告顯示，LOMG發(fā)病比率占總MG患者的64%。由于年齡的增長，MG經(jīng)典的上瞼下垂癥狀常被誤認(rèn)為是正常衰老導(dǎo)致的眼瞼周圍皮膚松弛下垂，而復(fù)視癥狀則被認(rèn)為是由黃斑變性和白內(nèi)障所引起〔1〕，此外，LOMG患者常伴有腦血管疾病、帕金森病或運動神經(jīng)元疾病〔10〕，以上情況均可能會延遲MG早期癥狀的及時識別和判斷，從而延誤MG的診斷。因此，LOMG的患病率很可能被低估〔11〕。此外,有研究發(fā)現(xiàn)在先前并未診斷MG的老年病人(>75歲)中有相對較高的乙酰膽堿受體(AChR)抗體滴度，這表明在老年人群中可能有更多未識別的MG患者〔11〕。

MG的發(fā)病遵循雙峰分布：第一個發(fā)病高峰為20～30歲人群，主要是女性，第二個發(fā)病高峰為60～80歲人群，主要是男性〔1,3〕。目前一般認(rèn)為MG主要發(fā)生于年輕女性和老年男性〔12,13〕。Hellmann等〔14〕對137例MG患者進(jìn)行了分析，其中有29例患者發(fā)病年齡在69歲以后(21%)，另外107例患者中男:女比例為0.9∶1，而80和90歲年齡組中有顯著的男性優(yōu)勢比(分別為2.6∶1和4.5∶1)，結(jié)果提示超過70歲的高齡人群中男性比率明顯增高，隨著年齡增長男性患者比率逐漸升高〔14〕。有研究認(rèn)為50歲以上MG人群中男性患者的比率開始逐漸升高〔15〕。然而也有研究顯示老年男性與老年女性的MG發(fā)病率均增加，無明顯統(tǒng)計學(xué)差異〔6〕。此外，Aarli等〔13〕報道在EOMG中女性與男性比例接近3∶1，而在LOMG中為1∶1.1。

2 臨床表現(xiàn)

LOMG的臨床癥狀可以表現(xiàn)為較輕的眼部癥狀，也可以表現(xiàn)為嚴(yán)重四肢無力。有研究發(fā)現(xiàn)相比EOMG，LOMG中以眼型更常見(40%),特別是在AChR血清陽性患者，而在65歲以上人群中眼型發(fā)病率高達(dá)85%〔14〕。也有研究認(rèn)為LOMG患者的臨床表現(xiàn)多為延髓球麻痹，這與EOMG患者主要表現(xiàn)肢體無力的情況不同〔3〕。蘭尼堿受體(RyR)抗體陽性的老年患者在MG發(fā)作時具有特征性的非肢體MG癥狀特征，如特征性的延髓、眼、頸部無力和呼吸道癥狀。而且RyR抗體陽性EOMG中常常出現(xiàn)嚴(yán)重的肢體無力及較高的呼吸窘迫發(fā)生率〔16,17〕。頸部無力和無肢體無力的表現(xiàn)是RyR抗體陽性LOMG患者的初始臨床特征。這些一系列癥狀形成了RyR抗體陽性亞組的獨特臨床特征。

LOMG中的發(fā)病形式更為多樣，可波動性發(fā)病，也可慢性起病。由于LOMG患者的年齡因素及常合并有高血壓、糖尿病等因素，很多LOMG患者在有影像學(xué)檢查的情況下多被初診為缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作〔2,11,18,19〕。而且，在以球麻痹為首發(fā)表現(xiàn)的LOMG患者中，出現(xiàn)肢體無力的比率約為20%〔20〕，這會更進(jìn)一步增加誤診的可能性。因此，有學(xué)者認(rèn)為當(dāng)初診為缺血性腦血管病的老年患者出現(xiàn)規(guī)律性的肌無力表現(xiàn)(如骨骼肌波動性疲勞或復(fù)視晝夜節(jié)律模性加重)時，應(yīng)高度懷疑MG的可能性〔2〕。另外，老年患者出現(xiàn)突發(fā)的孤立的吞咽功能障礙也應(yīng)首先考慮到MG的可能〔2〕。EOMG及LOMG的臨床特征總結(jié)見表1。

表1 EOMG及LOMG的臨床特征

3 血清學(xué)檢測及分子學(xué)檢測

血清抗體檢測對MG診斷有重要的參考價值，但抗體滴度與病情嚴(yán)重程度沒有明顯相關(guān)性。目前可用于MG診斷的抗體包括AchR抗體、肌肉特異性激酶(MuSK)抗體和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP)4抗體。除了上述特異性抗體外，部分MG患者體內(nèi)還存在其他非特異性相關(guān)抗體，如抗聚集蛋白抗體(anti-Agrin)、連接素抗體(anti-Titin)、蘭尼堿受體抗體(anti-RyR)等。

LOMG和EOMG患者中AchR抗體陽性的百分比無統(tǒng)計差異〔3,14〕，但LOMG患者中AchR抗體滴度及Musk抗體滴度均較EOMG患者低，并且隨著年齡的增長抗體滴度逐漸降低。Hellmann等〔14〕報道EOMG組平均AchR抗體滴度是88.7 pmol/ml，而80及90年齡組患者分別為30.8 pmol/ml、16.5 pmol/ml，在EOMG患者中各個年齡階段具有相似水平的AchR抗體。這可以在某種程度上解釋LOMG患者具有較好的治療反應(yīng)。

多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，雖然LOMG抗體滴度逐漸降低，但血清AchR抗體反應(yīng)陽性的LOMG比率比EOMG更高,但這僅為一種趨勢，并沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。而血清AchR抗體反應(yīng)陰性的LOMG女性也有比例增高的趨勢，與之相反的是，EOMG女性血清反應(yīng)陽性率更低。Hellmann等〔14〕認(rèn)為,LOMG人群中AchR血清抗體的陰性比率在很大程度上是由于較多的抗體陰性的LOMG眼型人群和女性人群所導(dǎo)致。這種現(xiàn)象類似于老年人人群中其他免疫疾病，如干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、甲狀腺炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、肌炎和心肌炎等自身免疫性疾病MG〔21,22〕。這種現(xiàn)象可在一定程度上由衰老相關(guān)的免疫活性降低來解釋〔23,24〕。

在部分AchR抗體陰性的MG患者中可檢測出MuSK抗體。Evoli等〔25〕發(fā)現(xiàn)MuSK陽性的MG患者發(fā)病年齡為6～68歲，MuSK陰性患者為11～83歲。雖然發(fā)病的平均年齡相似(分別為35和39歲)，年輕MG患者中MuSK陽性率更高，40歲以下患者中陽性率為56.8%〔26〕。也有報道稱雖然老年患者中MuSK抗體陽性率低，但70歲以上MG患者有MuSK抗體高滴度的情況〔27〕。anti-Titin是胸腺瘤的敏感標(biāo)記物。有研究發(fā)現(xiàn)在非胸腺瘤的LOMG中anti-Titin陽性率大約為50%〔28〕。

最近在一項對1 300個個體的全基因組研究中，確認(rèn)MG相關(guān)的免疫遺傳標(biāo)記物在人類白細(xì)胞抗原DR等位基因(HLA-DR)1基因型中的過表達(dá)，并且LOMG所涉及的多態(tài)性與EOMG中不同〔29〕。LOMG人群顯示出較弱的HLA相關(guān)易感性，并且更傾向于HLA-A3、A2、B7和DR2〔9〕。Feltkamp等〔30〕基于基因檢測第一次提出了兩種形式的MG，一種是女性占優(yōu)勢的早期型，與胸腺增生HLA-B8基因相關(guān)，另一種是男性占優(yōu)勢的晚期發(fā)作，與HLA-A2相關(guān)。

4 診 斷

MG的關(guān)鍵臨床特征是無感覺障礙的波動性骨骼肌無力病史。在LOMG中最常見誤診包括延髓腦卒中、抑郁癥、周圍神經(jīng)病、慢性阻塞性肺病、心力衰竭、肌萎縮性側(cè)索硬化、惡性營養(yǎng)不良和Guillain-Barre綜合征等。老年患者常常是在臨床病情進(jìn)一步進(jìn)展和新癥狀(包括構(gòu)音障礙、吞咽困難等)出現(xiàn)之后才懷疑MG的可能性。因此，當(dāng)老年人存在以下任何臨床體征和癥狀時，應(yīng)考慮MG的可能：復(fù)視、上瞼下垂和面部無力。而且當(dāng)患者無明顯臨床體征，但有上述不適感的主訴時也應(yīng)考慮MG的可能，特別是這些癥狀出現(xiàn)在老年患者使用神經(jīng)肌肉接頭阻斷性抗生素或其他藥物期間，MG的可能性更高〔31〕?，F(xiàn)將重癥肌無力禁忌藥物總結(jié)如下：①抗生素類：新霉素、鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素，阿米卡星、多黏菌素B、黏菌素、四環(huán)素、紅霉素、阿奇霉素、林肯霉素、克林霉素、氨芐青霉素、萬古霉素、泰利霉素；②心血管類：溴芐胺、奎尼丁、普魯卡因、普魯卡因胺、利多卡因、拉貝洛爾、普萘洛爾、氧烯洛爾、依那普利和其他ACE抑制劑、維拉帕米和鈣通道阻滯劑；③其他：三甲黃抑素、氯喹、D-青霉胺、奎寧廈、鎂劑、氯丙嗪、異丙嗪、苯海索、含蟾酥的中成藥。另外，已有多例MG患者服用他汀類藥物后癥狀加重的報道〔32〕。他汀類藥物有可能誘導(dǎo)或加重MG癥狀，但并非是通過影響神經(jīng)肌肉接頭傳遞所致。藥理機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可抑制T細(xì)胞激活，誘導(dǎo)輔助T細(xì)胞(Th)細(xì)胞向Th2細(xì)胞方向轉(zhuǎn)化，或者使B 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫異常，從而使MG患者自身免疫反應(yīng)加重而誘發(fā)疾病的發(fā)生或使病情加重〔33〕。對可疑患者進(jìn)行床邊和輔助實驗室測試也是必要的。床邊測試包括冰袋試驗和新斯的明試驗；由于老年人存在心動過緩的高風(fēng)險，不推薦騰喜龍實驗。實驗室測試包括AchR抗體、MuSK抗體和電生理學(xué)檢測。另外由于胸腺瘤在LOMG中更常見〔2,34〕，行胸部CT掃描以排除胸腺瘤是非常重要的。

5 治 療

由于LOMG患者普遍存在糖尿病、白內(nèi)障和老年患骨質(zhì)疏松等伴隨疾病，限制了皮質(zhì)類固醇使用。LOMG患者所使用的治療其他疾病的日常藥物會對神經(jīng)肌肉接頭功能產(chǎn)生影響，并且作為肌無力危象的治療措施的血漿置換和免疫球蛋白的不良作用風(fēng)險在老年人中也較高〔35,36〕。免疫抑制劑存在復(fù)雜的藥物-藥物相互作用和藥代動力學(xué)變化〔37〕，老年患者對MG治療藥物的副作用耐受性差，在其治療過程中充滿了風(fēng)險?？傊琇OMG臨床治療過程中需謹(jǐn)慎制定治療方案。

LOMG的治療雖然較為復(fù)雜，但有臨床研究顯示，由于LOMG患者臨床癥狀相對較輕，AchR抗體滴度較低，對藥物治療的反應(yīng)性較好，患者一般不需要進(jìn)行免疫抑制劑治療〔14〕，而且對于難治性的LOMG患者，小劑量的免疫抑制劑也可取得較好的治療效果〔38〕。雖然LOMG多表現(xiàn)為球麻痹及眼外肌無力〔3〕，具有較輕的臨床表現(xiàn)，長期隨訪的預(yù)后結(jié)果相對較好，但完全緩解的病例很少見〔39〕。

6 肌無力危象

MG患者的死亡率與肌無力危象的發(fā)生密切相關(guān)。雖然眼型MG在老年人中更常見，但是在患有全身性MG的患者中，發(fā)生肌無力危象的風(fēng)險在各個年齡組中是相似的〔40〕。有研究表明，發(fā)生重癥肌無力危象的病程時長與MG的發(fā)病年齡無關(guān)，年齡不是發(fā)生肌無力危象的危險因素〔41〕。