肺結核合并肺部真菌感染的臨床特點及危險因素

郭穎 何花貞 孫征

(勝利石油管理局有限公司勝利醫院 1結核科，山東 東營 257055；2檢驗科)

肺結核占全部結核病的80%～90%〔1～3〕，雖然治療時間較長，但超過95%的病例可以治愈，復發率僅為2%左右〔4,5〕。肺部真菌感染是在機體免疫功能受損時引起的〔6〕。近年來，廣泛使用的廣譜強效抗生素和糖皮質激素(GCs)、多種疾病如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、糖尿病(DM)、慢性腎病(CKD)、惡性腫瘤和侵入性操作，包括氣管切開術、機械通氣、靜脈穿刺、中心靜脈導管(CVC)和支氣管鏡檢查等均導致機會性病原體感染的發病率逐年增加〔7〕。因此，肺部真菌感染已成為肺結核患者的常見并發癥。肺部真菌感染在影像學檢查中呈多形性，沒有明顯的特異性癥狀和體征，容易漏診或誤診。本研究旨在探討肺部真菌感染的臨床特征和危險因素。

1 對象與方法

1.1對象 2014年1月至2017年1月在勝利石油管理局勝利醫院接受治療的肺結核患者1 060例， 其中單純肺結核患者924例，男533例，女391例，年齡16～96〔平均(53.67±13.42)〕歲；136例肺結核并發肺部真菌感染患者，經連續3次痰液和(或)支氣管肺泡灌洗液(BALF)涂片和真菌菌株分離出細菌培養物，診斷為真菌菌絲，其中男113例，女23例，年齡17～86〔平均(59.38±11.29)〕歲。

1.2診斷 肺結核診斷依據中華醫學會2001年肺結核診治指南〔8〕。肺部真菌感染的診斷基于以下病理學和微生物學證據：(1)陽性肺組織病理學或陽性血培養可確診；(2)從3次連續的痰和(或)BALF涂片中發現真菌菌絲，并同時得到以下結果： ①支持肺結核診斷的肺結核和(或)實驗室檢查的癥狀和體征，包括純化蛋白衍生物(PPD)、紅細胞沉降率(ESR)、結核抗體(TBAB)、痰抗酸染色和痰培養;②胸部影像學檢查發現新的滲出性病變爆發或相對特殊的特征，包括圓形陰影邊緣，半透明的暈圈或半月形半透明區域，周圍肺野有單個或多個結節，常伴有空洞形成； ③存在導致真菌感染的誘因，包括長期使用廣譜抗生素、免疫抑制劑、GCs。

1.3數據采集 收集患者的基本信息，包括姓名、性別、年齡、住院天數、診斷等。收集臨床資料，包括肺部疾病診斷、病程、并發癥及相關治療。實驗室檢查和X線檢查的結果，包括PPD、ESR、痰液/血清/胸腔積液結核抗體、痰抗酸染色、痰涂片、血/痰培養、肝功能和胸部X線和胸部CT結果。

1.4統計學分析 采用SPSS19.0軟件進行F檢驗、χ2檢驗和Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1肺部真菌感染患者真菌類型分布 136例肺結核并發真菌感染病例中，分離并培養了173株真菌。其中白色念珠菌最常見〔104例(76.5%)〕，其次是光滑念珠菌〔14例(10.3%)〕、熱帶假絲酵母菌〔10例(8.8%)〕、克魯氏假絲酵母菌〔4例(2.9%)〕、法莫他假絲酵母菌〔1例(0.4%)〕、副酵母菌〔1例(0.4%)〕、黃曲霉〔1例(0.4%)〕、新型隱球菌〔1例(0.4%)〕。

2.2非肺部真菌感染與肺部真菌感染患者癥狀和體征比較 與無肺部真菌感染患者相比，除了盜汗和胸痛外，肺結核合并肺部真菌感染患者的所有癥狀發生率增加，僅咯血、咯痰和呼吸困難差異有統計學意義(均P<0.05)，濕啰音患者比例明顯高于無肺部真菌感染患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.3兩組實驗室檢查和胸部X線比較 肺部真菌感染患者抗酸染色陽性率〔45例(33.1%)〕，明顯低于無肺部真菌感染患者〔516例(55.8%)，χ2=14.45,P<0.01〕。 與無肺部真菌感染患者肺部病變范圍〔<1個肺葉424例(45.9%)，1～2個肺葉326例(35.3%)，≥3個肺葉174例(18.8%)〕相比，肺部真菌感染患者具有多部位病變(≥3個肺葉)的患者比例〔60例(44.1%)〕更高(P<0.05)，<1個肺葉〔32例(23.5%)〕比例更低(P<0.05)；1～2個肺葉〔44例(32.4%)〕比例無顯著差異(P>0.05)。

2.4肺部真菌感染危險因素分析 單因素分析顯示，年齡、病程、再次治療、長期廣譜強效抗生素和GCs應用、繼發性肺結核與肺部真菌感染顯著相關(均P<0.05)。 見表2。多變量Logistic分析顯示病程、廣譜抗生素和GCs長期應用是肺部真菌感染的獨立危險因素(均P<0.05)。見表3。

表1 兩組癥狀和體征比較〔n(%)〕

表2 肺部真菌感染危險因素單因素分析(n)

續表2 肺部真菌感染危險因素單因素分析(n)

表3 肺真菌感染危險因素的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

近年來，隨著AIDS、DM、CKD、惡性腫瘤等各種免疫缺陷病的發病率增加及各種侵入性操作的廣泛應用，真菌感染的發病率呈上升趨勢〔9,10〕。真菌分為自身致病的致病病原體和僅在特定條件下致病的機會病原體。肺部真菌感染是由機會性病原體引起的。肺結核患者的肺部真菌感染主要由念珠菌引起，其中白色念珠菌占所有真菌感染的80%～90%〔11〕。近年來，隨著抗白色念珠菌藥物使用量的增加，白色念珠菌感染率與之前相比明顯降低。然而，非白色念珠菌感染，包括光滑念珠菌和熱帶假絲酵母大量增加〔12〕。白色念珠菌不僅是人體正常的菌群之一，而且還寄生在人體皮膚、口腔、上呼吸道黏膜、胃腸道。當人體的免疫功能受損時，很容易引起念珠菌病。由于病程長，治療時間長，肺結核患者的呼吸防御能力下降，為機會性病原體的繁殖和生長提供了有利條件〔13〕。

肺結核合并真菌感染的臨床表現不具有特異性。本研究結果與Zhang〔14〕的研究結果一致。 導致咯血發生率增加主要是由于肺結核合并真菌感染后肺內病變范圍廣泛，并伴有多肺段(葉)。 由于真菌毒素和蛋白酶溶解和侵蝕血管壁發生咯血。 但是，以上所有癥狀和體征都不具有特征性〔15〕，包括支氣管擴張癥和肺癌在內的各種肺部疾病也可引起這些癥狀和體征。肺結核合并真菌感染患者痰涂片抗酸染色陽性率降低。主要是由于霉菌毒素抑制結核分枝桿菌，導致形態學改變和抗酸活性降低，增加了抗酸染色的陰性率〔16〕。與沒有真菌感染的患者相比，肺部真菌感染患者的病變范圍更廣。

長期使用強效廣譜抗生素和GC是肺部真菌感染的常見原因之一〔17〕。人體內存在多種正常菌群，保持動態平衡。但是，一旦平衡被打破，它們可能會導致包括真菌感染在內的多種疾病。在臨床實踐中，在結核病患者的治療中，不僅使用抗結核藥物而且會使用抗生素，因為肺結核患者常伴有其他細菌感染。長期反復使用廣譜抗生素會導致正常菌群失衡，導致機會性病原體(包括真菌)的生長。此外，廣譜抗生素長期反復使用會引起腸道菌群失調，減少腸道維生素B合成和蛋白質代謝〔18〕。因此，組織修復的能力降低，為真菌黏附和穿透組織提供了有利條件。此外，包括第三代頭孢菌素、氨基糖苷類和大環內酯類在內的一些抗生素可導致宿主粒細胞的吞噬功能下降，導致真菌感染〔19〕。GC在免疫過程中抑制炎癥反應和補體的產生。因此，導致患者的正常免疫功能受損〔20〕。

綜上，肺部真菌感染患者的癥狀、體征和檢查結果不具有特征性，容易造成漏診或誤診。如果抗結核治療后病情無顯著改善，患者具有肺結核持續時間長和(或)長期應用廣譜強效抗生素和(或)GCs等危險因素，則應考慮肺部真菌感染。