炎可寧片的制劑工藝研究

楊熟英 杜成興 趙啟華 霍昕 楊迺嘉

摘 要：目的：研究炎可寧片的制備工藝。方法：采用單因素試驗(yàn)對(duì)加水量、稠膏比重、混合制軟材時(shí)間、顆粒含水量進(jìn)行篩選，從而選擇最優(yōu)的工藝條件，制備炎可寧片，并進(jìn)行質(zhì)量檢查。結(jié)果：最佳制備工藝條件是黃柏浸膏及黃芩、板藍(lán)根浸膏的加水量為6倍，黃柏稠膏比重為1.16～1.25（80℃），黃芩、板藍(lán)根稠膏比重為1.16～1.30（80℃），混合時(shí)間確定為15min，顆粒水分在4%～6%之間，制得產(chǎn)品的重量差異及外觀、崩解時(shí)限、薄層鑒別及含量均符合藥典的要求。結(jié)論：制定的制備工藝可控，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞：炎可寧片;制劑工藝;質(zhì)量檢測(cè)

中圖分類號(hào)：R286 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1671-2064（2019）23-0205-05

炎可寧片是由中藥黃柏、大黃、黃芩、板藍(lán)根、黃連五味中藥組方，經(jīng)加工制成的片劑。具有清熱瀉火、消炎止痢等功效[1]，主要用于急性扁桃腺炎，細(xì)菌性肺炎，急性結(jié)膜炎，中耳炎，癤癰瘰疬，急性乳腺炎，腸炎，細(xì)菌性痢疾及急性尿道感染。目前對(duì)于炎可寧片主要集中在其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、含量測(cè)定[2-7]以及臨床上的聯(lián)合用藥研究[8-9]，未見(jiàn)對(duì)炎可寧片的工藝研究。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)考察加水量對(duì)黃柏及黃芩、板藍(lán)根浸膏提取的影響;稠膏比重對(duì)混合效果的影響;混合制軟材的時(shí)間對(duì)黃芩苷含量的影響;顆粒含水量對(duì)壓片的影響，選擇最優(yōu)的工藝條件制定可控的工藝參數(shù)制備炎可寧片。

1 儀器與材料

1.1 儀器

粉碎機(jī)GF300（上海天祥建臺(tái)制藥廠）、1000L直同提取罐（浙江溫兄機(jī)械閥業(yè)有限公司）、外循環(huán)雙效濃縮器WSX-1.0（浙江溫兄機(jī)械閥業(yè)有限公司）、醇沉罐CCG-1000（浙江溫兄機(jī)械閥業(yè)有限公司）、槽型混合機(jī)CH200A（江陰市華力干燥設(shè)備有限公司）、壓片機(jī)ZP-33（上海天和制藥機(jī)械廠）、崩解儀ZB-2（天大天發(fā)科技有限公司）、電子天平AUW120D（島津企業(yè)管理中國(guó)有限公司）、高效液相色譜儀SPD-16（島津企業(yè)管理中國(guó)有限公司）。

1.2 材料

黃柏、大黃、板藍(lán)根、黃芩、黃連（購(gòu)自貴陽(yáng)濟(jì)仁堂）、淀粉、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂，均為藥用。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方與制備工藝考察

2.1.1 處方

黃柏、大黃、板藍(lán)根、黃芩、黃連。

2.1.2 制備

以上五味，黃連、大黃粉碎成細(xì)粉;黃芩、板藍(lán)根加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮成稠膏;黃柏加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至原生藥量的1.5倍，加入乙醇使含醇量為70%，攪拌，靜置，濾過(guò)，回收乙醇，濃縮成稠膏，與上述粉末及稠膏混勻，干燥，制粒，壓片，包糖衣，即得。

2.1.3 加水量的篩選

原片劑制備工藝除有提取次數(shù)、提取時(shí)間外，未明確給出加水量，故我們對(duì)不同加水量的黃柏干浸膏收率及黃芩、板藍(lán)根干浸膏收率進(jìn)行了單因素試驗(yàn)研究，結(jié)果見(jiàn)表1、表2、表3。

以上試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，加水量對(duì)黃柏干浸膏及黃芩、板藍(lán)根干浸膏收率無(wú)顯著性影響，為了節(jié)約能源，降低生產(chǎn)成本，以6倍加水量為本工藝藥材煎煮的加水量。

2.1.4 稠膏比重的篩選

原制備工藝對(duì)稠膏比重未明確給出，稠膏比重，是制備工藝中重要的工藝參數(shù)之一，稠膏比重的大小，直接影響中間體的混合以及制粒效果（使軟材捏之成團(tuán)，觸之即散），故通過(guò)目測(cè)法觀察混合物色澤的均勻性及制粒成形效果、以不同的稠膏比重對(duì)混合制粒效果的影響進(jìn)行了試驗(yàn)研究，結(jié)果見(jiàn)表4、表5。

試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，黃柏稠膏比重在1.16～1.25（80℃）范圍，混合制粒效果較好，即：外觀色澤均勻，未見(jiàn)塊狀物，軟材捏之成團(tuán)，觸之即散，制粒成形，鋪盤顆粒不變形，故將稠膏比重定為1.16～1.25（80℃）。

試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，黃芩、板藍(lán)根稠膏比重在1.16～1.30（80℃）范圍，混合制粒效果較好，即：外觀色澤均勻，未見(jiàn)塊狀物，軟材捏之成團(tuán)，觸之即散，制粒成形，鋪盤顆粒不變形，故將稠膏比重定為1.16～1.30（80℃）。

2.1.5 混合制軟材攪拌時(shí)間篩選

對(duì)混合時(shí)間進(jìn)行了研究。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表6。

試驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō)明，混合時(shí)間10分鐘以上，黃芩苷含量均一，混合均勻，達(dá)到工藝要求，故本生產(chǎn)工藝混合時(shí)間確定為15min為宜。

2.1.6 顆粒含水量的考察

對(duì)顆粒含水量對(duì)壓片的影響進(jìn)行了考察，結(jié)果見(jiàn)表7。

試驗(yàn)結(jié)果表明，顆粒水分在4%～6%之間，顆粒流動(dòng)性好;壓片不粘沖;片子外觀、重差在合格范圍，符合壓片要求，故本品顆粒含水量應(yīng)控制在為4%～6%。

2.2 質(zhì)量檢查[10]

2.2.1 重量差異

取炎可寧片素片20片，精密稱定總重量，求得平均片重后，再分別精密稱定每片的重量，每片重量與平均片重比較，超出重量差異限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。所得結(jié)果如表8所示，20片的重量差異均小于±5%，重量差異合格。

2.2.2 崩解時(shí)限

取樣品6片，按照中國(guó)藥典2015版四部（通則0921）崩解時(shí)限檢查法中中藥糖衣片進(jìn)行檢查，觀察其崩解時(shí)間。所得結(jié)果如表9所示，6片樣品均在1小時(shí)之內(nèi)全部崩解。

2.2.3 鑒別

（1）稱取本品粉末0.1g，加甲醇20ml，浸泡1小時(shí)，濾過(guò)，取濾液5ml，蒸干，殘?jiān)铀?0ml使其溶解，再加鹽酸1ml，加熱回流30分鐘，立即冷卻，用乙醚振搖提取兩次，每次20ml，合并乙醚液，蒸干，殘?jiān)尤燃淄?ml使溶解，作為供試品溶液。領(lǐng)取大黃對(duì)照藥材0.1g，同法制成對(duì)照藥材溶液。照薄層色譜法（中國(guó)藥典2015年版四部通則0502）試驗(yàn)，吸取上述供試品4μl、對(duì)照藥材3μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以石油醚（30～60℃）-甲酸乙酯-甲酸（15：5：1）的上層溶液為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置紫外光燈（365nm）下檢視。結(jié)果如圖1所示，供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色熒光斑點(diǎn)。

（2）取本品粉末0.3g，加甲醇20ml，超聲處理30分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使其溶解，作為供試品溶液。另取鹽酸小檗堿對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法（中國(guó)藥典2015年版四部通則0502）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以正丁醇-冰醋酸-水（7：1：2）為展開(kāi)劑，展開(kāi)，置紫外光燈（365nm）下檢視。結(jié)果如圖2所示，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色熒光斑點(diǎn)。

2.2.4 含量測(cè)定

（1）色譜條件：色譜柱：依利特Hypersil ODS2柱（4.6 mm×250mm，5μm），流動(dòng)相：0.2%磷酸-甲醇（60：40）。檢測(cè)波長(zhǎng)：280nm，柱溫：30℃，進(jìn)樣量：10μl。理論板數(shù)按黃芩苷峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。（2）對(duì)照品溶液制備：精密稱取在110℃干燥至恒重的黃芩苷對(duì)照品適量，加50%乙醇制成每1mL含75μg·mL-1的對(duì)照品溶液，即得。（3）供試品溶液制備：取本品細(xì)粉（除去糖衣）0.1g，精密稱定，置100ml具塞錐形瓶?jī)?nèi)，精密加入50%乙醇50ml，稱定重量，超聲（功率260w，頻率40KHz）30分鐘，放冷至室溫，再稱定重量，用50%乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得。（4）測(cè)定法：分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl注入高效液相色譜儀，測(cè)定供試品中黃芩苷含量，測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表10，色譜圖見(jiàn)圖3。

3 結(jié)論

（1）通過(guò)對(duì)吸水率試驗(yàn)，結(jié)果顯示，板藍(lán)根、黃芩混合藥材吸水率為156%;黃柏藥材吸水率為118%。所以在第一次加水煎煮板藍(lán)根、黃芩時(shí)，應(yīng)多加156%的水進(jìn)行煎煮;在第一次加水煎煮黃柏時(shí)，應(yīng)多加118%的水進(jìn)行煎煮。（2）通過(guò)對(duì)工藝條件進(jìn)行研究篩選并驗(yàn)證，最后確定炎可寧片的生產(chǎn)工藝參數(shù)為：黃連、大黃粉碎成細(xì)粉;黃芩、板藍(lán)根加6倍量水，煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.16～1.30（80℃）稠膏;黃柏加6倍量水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至原生藥量的1.5倍，加入乙醇使含醇量為70%，攪拌，靜置，濾過(guò)，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.16～1.25（80℃）稠膏，與上述粉末及稠膏混勻，干燥，制粒，壓片，包糖衣，即得。（3）混合制軟材為15分鐘時(shí)，黃芩苷含量均一，混合均勻，達(dá)到工藝要求;顆粒水分在4%～6%之間，顆粒流動(dòng)性好;壓片不粘沖;片子外觀、重差在合格范圍，符合壓片要求。（4）通過(guò)質(zhì)量檢查驗(yàn)證上述工藝參數(shù)生產(chǎn)的成品，全檢符合企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可用于炎可寧片的規(guī)模化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] WS3-B-1368-93，中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)《中藥成方制劑》[S].第七冊(cè)，1993：104.

[2] 張軍榮，李建利.炎可寧片薄層鑒別及含量研究[J].四川中醫(yī)，2014，32（10）：53-55.

[3] 陽(yáng)明，雷小光.炎可寧片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，6（26）：48-50.

[4] 姜范成，季雪，于遠(yuǎn)洋，等.HPLC法測(cè)定炎可寧片中鹽酸小檗堿的含量[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2017，17（27）：94-95.

[5] 宋冬梅，顧承剛，吳寧，等.炎可寧片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立[J].中國(guó)藥師，2011，4（4）：569-570.

[6] 尹永芹，嚴(yán)優(yōu)芍，沈志濱，等.炎可寧片中大黃5種蒽醌類成分的含量測(cè)定[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)，2010，16（6）：122-124.

[7] 黃燕萍.HPLC測(cè)定炎可寧片中鹽酸小檗堿、黃芩苷和漢黃芩素的含量[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)，2012，18（20）：97-99.

[8] 趙福伍.氧氟沙星滴耳液聯(lián)合炎可寧片治療急性化膿性中耳炎的療效觀察[J].中國(guó)處方藥，2018，16（8）：72-73.

[9] 張賢.炎可寧片聯(lián)合左氧氟沙星治療急性化膿性中耳炎的療效觀察[J].飲食保健，2018，5（20）：78-79.

[10] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典：四部[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015.