早發冠心病的相關血清學標志物研究進展

邊娟，孫紅梅，李飛

(延安大學附屬醫院，陜西延安716000)

早發冠心病為冠心病的特殊形式，其發病年齡：女性≤65歲、男性≤55歲。病理學研究[1]表明，早發冠心病的動脈粥樣硬化斑塊為富含脂質泡沫細胞的軟斑，易破損、進展迅速，因此早發冠心病發病前多無征兆、發病急、多表現為急性冠脈綜合征，死亡率高[2]，因其特殊的年齡段，給社會及家庭帶來了沉重的經濟負擔。2016年，中國冠心病患者人數已達1 100萬，每年因冠心病失去生命的人超過100萬，其中年齡在45～54歲這個區間段上升幅度最大[3]，且日漸呈年輕化態勢。目前冠狀動脈造影是診斷冠心病的金標準，但很多患者不愿接受該項檢查從而延誤診斷，故尋找新的生物學標志物成為早發冠心病研究熱點。本研究對近年早發冠心病相關的血清生物學標志物的研究進展作以下綜述，為早發冠心病的早期診斷及治療提供新的思路。

1 高遷移率族蛋白1(HMGB1)

HMGB1是一種核DNA結合蛋白，可作為一個與損害相關的分子模式分子，引發先天免疫反應，在冠心病的炎癥反應機制中起重要作用[4]。HMGB1主要儲存在單核巨噬細胞中，在靜止的細胞中持續表達，同時在動脈粥樣硬化斑塊中也被檢測到，是由泡沫細胞、損傷的巨噬細胞和壞死細胞所釋放[4,5]。Andrassy等[5,6]研究發現，急性冠脈綜合征的HMGB1和梗死灶的大小之間存在著密切關系。Andrassy等[7]發現，與高敏肌鈣蛋白T或HMGB1增加的患者相比，高敏肌鈣蛋白T和HMGB1均增加的患者產生軟斑、重塑斑塊和斑塊破裂的比例高，故兩者均升高臨床意義更大，HMGB1對高敏肌鈣蛋白T在預測急性冠脈綜合征發生方面起了補充作用。崔麗等[8]在關于高敏C反應蛋白、HMGB1及Myo的急性冠脈綜合征診斷預測模型構建的研究中得出，該模型的構建對急性冠脈綜合征患者的早期診斷具有臨床意義，HMGB1不僅在冠心病的發展中起重要作用，且可預測主要不良心血管事件發生的風險及患者的遠期預后。綜上認為，HMGB1聯合其他血清生物學標志物檢測可能可以預測早發冠心病是否有發展成急性冠脈綜合征的風險。

2 骨保護素

骨保護素屬于腫瘤壞死因子，是一種重要的血管調節因子，其表達受激素、細胞因子等多種因素的影響，可在人體血管平滑肌細胞中表達及釋放。炎癥反應貫穿冠心病的全程，當血管內皮和平滑肌細胞受到IL-1、血小板衍生因子和腫瘤壞死因子-α等炎癥因子的刺激時釋放骨保護素,使血清骨保護素濃度升高。冠心病患者血清骨保護素升高的可能機制為：①在冠心病的發病過程中存在內皮功能障礙和損傷，刺激相關炎癥因子產生，通過一些列炎癥反應，最終導致動脈粥樣硬化，同時功能障礙的血管內皮細胞等受到炎癥因子的刺激從韋伯潛力氏小體(Weibel-Palade)中釋放骨保護素,導致血清骨保護素濃度升高；②冠心病的發生過程伴隨著血管的鈣化和炎癥反應，經研究[9]證實骨保護素對血管內皮細胞的增殖與遷移有促進作用，誘導新生血管形成，同時還有保護血管內皮細胞的作用，所以為阻止血管鈣化和粥樣硬化的進一步加重，機體骨保護素濃度代償性增加；③骨保護素一方面可抑制骨吸收，從而抑制血管鈣化，抵抗動脈粥樣硬化，但另一方面又可激活腎素-血管緊張素系統和炎癥反應促進動脈粥樣硬化；當發生動脈粥樣硬化時，兩者平衡狀態被打破，血清骨保護素濃度發生變化[10，11]。隨著研究的不斷深入，發現血清骨保護素與早發冠心病相關。張晶晶等[11]發現，在正常對照組、勞力性心絞痛、急性冠脈綜合征中血清骨保護素濃度逐漸升高，多支病變高于單支病變，認為骨保護素水平在一定程度上對急性冠脈綜合征和冠心病的分型有一定的預測作用。吳博華等[12]研究顯示，血清骨保護素水平的高低與冠心病、早發冠心病有關，對早發冠心病發生有一定的預測價值。

3 低密度脂蛋白膽固醇

低密度脂蛋白受體分布廣泛，特別是肝、腎上腺皮質、動脈壁等組織多見，所以當體內低密度脂蛋白過多、代謝異常時，在動脈內膜受損后，它更可能沉積在動脈壁上，繼而激發體內炎癥反應，導致動脈硬化的發生。血脂異常是冠心病的重要危險因素。有研究[13]表明，低密度蛋白膽固醇異常升高促進了動脈粥樣硬化和心血管事件的發生，而降低其濃度，可一定程度上降低心血管不良事件的發生，低密度脂蛋白膽固醇是早發冠心病的危險因素。因此，早期對有血脂異常家族史的年輕人進行低密度脂蛋白的篩查與控制，也許可以預防早發冠心病的發生與發展。

4 高敏C反應蛋白

炎癥反應貫穿了冠狀動脈粥樣硬化的發生與發展。C反應蛋白是一種球蛋白，由肝細胞和上皮細胞受到炎癥因子的刺激后產生，是炎癥急性期的反應產物，它參與了動脈粥樣硬化斑塊的破裂與血栓的形成。國外文獻[14]對健康人進行了前瞻性的研究，結果顯示高敏C反應蛋白的升高與心血管發病率和死亡率呈正相關，高敏C反應蛋白基線較高的患者中風、心肌梗死及嚴重的周圍動脈性疾病的發病風險均增加。高敏C反應蛋白是預測心血管風險的最佳預測因子，是早發冠心病的獨立危險因素。龐志麗等[15]發現,不穩定型心絞痛患者治療前的血清高敏C反應蛋白水平明顯高于穩定型心絞痛患者。以上研究提示高敏C反應蛋白有望在早發冠心病的早期診斷中成為可靠的血清學標志物。

5 脂聯素

脂聯素1995年被首次提出，是由脂肪細胞分泌的細胞因子，主要在肝臟中被清除，循環中的脂聯素參與機體糖和脂肪的代謝，具有明顯的抗炎和抗動脈硬化作用，同時還具有心血管保護作用。Ebrahimi Mohammadj等[16]提出，脂聯素與血管之間的相互作用是由脂肪族受體1、脂肪族受體2、T-鈣黏素三種受體介導的，脂肪族受體1在多數細胞中均有表達，但主要在骨骼肌中，它主要激活腺嘌呤核糖核苷酸蛋白激酶信號通路；而脂肪族受體2主要在肝臟中大量表達，其與過氧化物酶體增殖活性受體-α通道的激活有關，活性脂肪族受體1和脂肪族受體2通過提高線粒體的生物合成，增強肝臟和骨骼肌中脂肪酸的氧化，從而提高細胞對葡萄糖的利用，減少糖異生，通過抑制炎癥反應和氧化應激反應保護血管。

T-鈣黏連素受體也在多種細胞中表達，其中包括血管內皮細胞、血管平滑肌細胞等，有活性的T-鈣黏連素受體可使血管內皮細胞免受氧化應激損傷，從而對血管內皮有保護作用。Zhang等[17]研究發現，血清脂聯素水平與冠心病的進展呈負相關，血清骨保護素水平與冠心病的進展呈正相關，同時發現二者的聯合檢測對冠心病的預測具有潛在價值。

張閩等[18]研究發現，早發冠心病與血清脂聯素水平相關，在女性早發冠心病中脂聯素是保護因素。脂聯素可延緩冠心病的發生，其可能的機制：①對血管內皮的保護作用；②對炎癥反應的抑制作用；③對脂代謝的影響；④抑制血管平滑肌細胞的增殖；⑤抑制血小板的活化，阻斷血栓的形成。張閩等[19]通過對脂聯素基因多態性與早發冠心病相關性的研究得出，SNP+45T>G(rs2241766)多態性與中國漢族人群的早發冠心病易感性相關。綜上認為，對有冠心病家族史等高危因素的患者進行脂聯素水平單獨或聯合其他標志物檢測，對早發冠心病的預測有一定意義。

6 胱抑素C

近年研究發現，胱抑素C與冠心病的發展相關，為冠心病的危險因素，當冠脈斑塊不穩定時，隨著炎性蛋白的溶解，胱抑素C將被消耗而減少；當破裂的斑塊穩定并且炎癥反應得到控制時，血清胱抑素升高。Deo等[20]發現，在誘導心肌缺血的穩定型冠心病患者中，胱抑素C水平升高，說明胱抑素C對于心肌缺血的診斷有一定價值。目前研究的熱點是胱抑素C與冠心病的關系，其與早發冠心病之間的關系有待進一步研究。

7 血清維生素D

關于血清維生素D的研究主要集中在其在體內鈣穩態和肌肉骨骼系統中的作用，隨著研究的進展，維生素受體在血管內皮細胞、心肌平滑肌細胞和心肌細胞也存在，提示血清維生素D水平也可能影響心血管系統。流行病學證據表明，維生素D的缺乏與心血管疾病的發病有關。低維生素D水平與血管功能障礙和腎素-血管緊張素系統的激活有關，與心血管疾病風險增加及相關危險因素有關。目前關于維生素D水平與冠心病是否有聯系仍然有爭議。Norouzi等[21]在巴布拉阿亞圖拉魯哈尼醫院對年齡在50歲以下疑似冠心病的患者進行了前瞻性研究，結果顯示血清維生素D與冠狀動脈嚴重程度之間無顯著相關性。Akin等[22]同樣用Gensini評分評估冠狀動脈狹窄的嚴重程度，得出冠狀動脈的狹窄程度與血清維生素D水平呈負相關，提出血清維生素D可以用來預測冠狀動脈狹窄的程度，但補充維生素D能否阻止冠心病的進展還不清楚，還需進一步研究。在對沙特阿拉伯的人口研究[23]中結果顯示，維生素D的缺乏與冠心病、早發冠心病有關。

綜上所述，血清HMGB1、骨保護素、低密度脂蛋白膽固醇、高敏C反應蛋白、脂聯素、胱抑素C、維生素D在早發冠心病的發生、發展及預后均發揮了重要作用,可作為早發冠心病中急性冠脈綜合征的預測因子，下一步可以探討這些血清學標志物是否可作為早發冠心病的早期診斷指標應用于臨床。