妊娠型、非妊娠型吉蘭-巴雷綜合征的首發臨床癥狀及免疫球蛋白治療效果對比觀察

谷亞偉,趙嵐,范宏光,梁雪梅,王洪新,王利軍

(天津市第四中心醫院，天津300140)

吉蘭—巴雷綜合征(GBS)是一種免疫介導的多神經根神經病[1]，病因尚未充分闡明，妊娠是其誘因之一。GBS世界級年發病率為0.6～4/10萬[2]，歐美妊娠合并GBS的發病率為1.2～1.9/10萬[3]，產婦病死率超過了10%[4]，我國尚無妊娠合并GBS的發病率及產婦病死率相關統計報道。妊娠型GBS和非妊娠型GBS的首發臨床癥狀有無差別、短期預后是否異同目前也未見報道。免疫球蛋白(IVIG)靜脈注射是臨床常用的GBS治療方法，但妊娠型、非妊娠型GBS患者IVIG治療效果是否存在差異2008年8月～2017年10月，我們比較了妊娠型、非妊娠型GBS患者的首發臨床癥狀及靜脈注射IVIG的治療效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2008年8月～2017年10月天津市第四中心醫院收治的女性GBS患者51例，均符合2010版《中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南》制定GBS的診斷標準。納入標準：青年女性；發病時間為入院前1周；有明確的周圍神經病的癥狀及體征；神經電生理檢查及腦脊液檢測支持GBS診斷；接受了IVIG治療。排除標準：模擬周圍神經病的系統性疾病，如維生素B12缺乏、血卟啉病及妊娠貧血等；既往曾患GBS；未接受IVIG治療；觀察指標不齊備；隨訪缺失者。51例患者中妊娠型、非妊娠型GBS患者分別為26、25例。妊娠型、非妊娠型GBS患者年齡分別為(26.9±3.8)、(25.4±4.8)歲，體質量分別為(65.1±4.4)、(63.6±7.1)kg；發病前存在前驅感染者分別為14、16例，存在上呼吸道感染者分別為11、10例，腹瀉分別為3、6例;就診時發病時間分別為(3.9±2.0)、(4.9±1.7)d,妊娠型GBS患者發病1～2、3～4、5～6、7～8 d分別為9、12、3、2例，非妊娠型GBS患者發病1～2、3～4、5～6、7～8 d分別為2、5、11、7例；采用Hughes評分評價患者的日常生活能力[5]，妊娠型及非妊娠型GBS患者Hughes評分分別為2(1,3)、3(2,3)分。兩者年齡、體質量、前驅感染例數、就診時發病時間及就診時的Hughes評分比較，P均>0.05。

1.2 資料收集方法 ①首發臨床癥狀及癥狀分型：記錄51例患者的首發臨床癥狀，首發癥狀依據出現頻次進行排序，共分為肢體無力、感覺障礙、自主神經功能障礙和顱神經損害等四類。根據Hughes評分評價患者癥狀。Hughes評分1分定義為癥狀輕型，2～3分為癥狀中型，4～6分為重型。②GBS亞型分型：抽取患者腦脊液，進行神經電生理檢查，對患者進行GBS亞型分型。依據2010版《中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南》神經電生理檢測標準，選取患者正中神經、尺神經、脛神經和腓總神經進行神經傳導速度、遠端潛伏期、F波傳導速度和出現率、運動神經傳導阻滯及復合肌肉動作電位檢查。GBS分型為急性炎性脫髓鞘性多發神經根神經病(AIDP)型GBS、急性運動軸索性神經病(AMAN)。AIDP型GBS神經電生理診斷標準：所檢運動神經至少有一根遠端潛伏期較我院經年齡校正的正常參考值延長25%以上；至少有一根運動神經傳導速度較我院參考值減慢20%以上；至少有1根神經F波潛伏期較我院參考值延長20%以上或出現率下降。AMAN神經電生理診斷標準：復合肌動作電位波幅較我院參考值下限下降20%以上或復合機動作電位波形不能被引出；所檢神經未出現運動神經傳導速度減慢或減慢不明顯；所檢神經未出現運動傳導潛伏期延長或延長不明顯，F波出現率及傳導速度無明顯異常。③IVIG治療效果：51例患者均接受營養支持及神經營養治療，無IVIG禁忌證者接受IVIG治療，治療方案為0.4 g/(kg·d)，共治療5 d。治療后兩周依據IVIG治療效果進行臨床效果分級，共分為四個等級[6]，Hughes評分降低1分為治療好轉，降低2～3分為基本治愈，降低4分或患者神經功能缺損癥狀消失為治愈，治療2周后患者Hughes評分未降低1～2分、臨床癥狀無改善或病情惡化為治療無效。觀察兩者治療效果，記錄治療過程中機械通氣例數、死亡例數和平均住院日。

2 結果

妊娠型GBS患者首發臨床癥狀為四肢無力者13例，其中進行性四肢無力8例、四肢乏力2例、雙下肢無力3例；感覺異常7例，其中四肢無力伴麻木6例、四肢無力伴雙下肢疼痛1例； 自主神經功能障礙3例；四肢無力伴心悸1例；四肢無力伴嘔吐1例；雙下肢無力伴四肢腫脹1例；出現顱神經損害3例，其中進行性呼吸困難2例、面肌無力1例。非妊娠型GBS患者首發臨床癥狀為四肢無力者12例，其中進行性四肢無力7例、四肢乏力3例、雙下肢無力2例；感覺異常9例，其中四肢無力伴麻木8例、四肢無力伴雙下肢疼痛1例； 自主神經功能障礙3例；四肢無力伴心悸1例；出現顱神經損害3例，其中進行性呼吸困難1例、面肌無力1例、雙下肢無力伴視物成雙1例。兩者首發癥狀為自主神經功能障礙者比較，P<0.05。 妊娠型GBS患者臨床癥狀輕、中、重型分別為9、14、3例，非妊娠型GBS患者輕、中、重型分別為3、20、2例。妊娠型GBS患者分型為AIDP 15例、AMAN 10例，非妊娠型GBS患者分別為14、11例。

IVIG治療后妊娠型GBS患者基本治愈、治愈、治療無效分別為16、7、3例，非妊娠型GBS患者分別為19、4、2例。二者比較，P<0.05。妊娠型GBS患者機械通氣2例、死亡2例，住院時間(14.3±3.8)d,非妊娠型GBS患者分別為2例、2例及(13.7±2.8)d,二者比較，P均>0.05。

3 討論

GBS是一種急性、獲得性、免疫介導的多神經根、神經病，主要損害多數脊神經根和周圍神經，也常累及腦神經、髓鞘和(或)軸索，臨床最為常見的是AIDP型GBS和AMAN型GBS[5]。近年有研究提示歐美國家以AIDP為主，而我國，尤其是北方更多見的是AMAN型GBS[7]。妊娠合并GBS，作為GBS的特殊類別，其不同分型所占比例未見大樣本報道。本研究妊娠型GBS患者AIDP和AMAN的比例為15∶10，非妊娠型GBS患者AIDP和AMAN的比例為14∶11，兩者AIDP和AMAN的比例均接近1∶1，此比例同近年的研究接近，提示妊娠型GBS的分型比例可能同非妊娠型GBS接近或無差異。

既往認為，GBS男性發病率較女性多見，近年研究[8]顯示，妊娠期女性GBS發病率較同年齡組男性有上升趨勢，妊娠期母嬰新陳代謝旺盛，母體細胞免疫和體液免疫調節失衡[9]等，可能導致妊娠成為GBS的誘發因素。約2/3的GBS患者可追溯到病前有感染史[10]，最為常見為呼吸道癥狀和消化道癥狀。不同亞型的GBS是否有固定的致病原或特定的前驅感染，目前未見報道。本研究中妊娠者15例AIDP中上呼吸道感染和腹瀉分別為5例和1例，10例AMAN中上呼吸道感染和腹瀉分別為7例和2例，非妊娠者14例AIDP中上呼吸道感染和腹瀉分別為7、2例，11例AMAN患者中上呼吸道感染和腹瀉分別為3、4例，提示妊娠型GBS的前驅感染同非妊娠型GBS接近。

不同的免疫損傷部位可引發不同的神經功能缺損，當髓鞘和(或)軸索多部位損傷時，GBS患者常以復合癥狀就診，導致患者臨床表現多樣性和不均一性。本研究中非妊娠GBS患者常以四肢遠端對稱性無力或雙下肢無力起病，累及腦神經時可出現面肌無力和視物成雙，累及肋間肌和(或)膈肌可導致周圍性呼吸麻痹，感覺障礙一般比較輕，常見為肢體麻木感，也可為肢體疼痛感，自主神經功能損害為心悸。妊娠GBS患者的首發癥狀中，肢體無力、感覺障礙及顱神經損害同非妊娠患者相似，但自主神經損害較非妊娠者突出，除心悸外，也可有嘔吐和肢體腫脹。妊娠型GBS的自主神經功能障礙突出可能同妊娠患者在妊娠期體內內環境較非妊娠女性紊亂，較易引發自主神經功能障礙，但妊娠早期亦可出現嘔吐和肢體腫脹，鑒別點是單純的妊娠嘔吐和妊娠腫脹無客觀的進行性肢體無力，而妊娠型GBS的嘔吐和肢體腫脹僅為伴隨癥狀。從臨床表現分析，妊娠型GBS和非妊娠型GBS雖然沒有固定的發病形式，也沒有單一的臨床特征，其首發癥狀常具有個體化和差異性的特點，但總體上兩組患者起病形式相似，妊娠型GBS的自主神經功能障礙較同年齡組非妊娠女性多見。

GBS的發病時間、進展速度和起病時的病情嚴重分級高度特異。有研究[11]認為起病時病情嚴重程度分級為輕型的GBS比例為5%～28%。本研究中非妊娠者就診時輕型患者3例，占比12.0%，妊娠者輕型患者9例，占比34.6%，較非妊娠者明顯升高且超過既往研究值高限，考慮妊娠婦女自身或家庭關注度高，即使臨床癥狀輕微，仍會到醫院就診，導致妊娠型GBS在疾病早期就診率較非妊娠女性高。本研究兩者的中型和重型例數相似。

一部分研究[12]提示，軸索型GBS進展速度較快、起病時病情常較為嚴重、自然病程較長、病死率較高且常預后不良。但也有研究[7]提示，AIDP和AMAN型GBS起病時病情分級、自然病程、轉歸和預后相似。妊娠型GBS和非妊娠型GBS的臨床進程有無異同，妊娠合并不同亞型GBS的臨床演變有無差異均未見報道。本研究中，兩者AIDP和AMAN的比例均接近1∶1，且二者住院日和治愈時間均無統計學差異，提示GBS的亞型分類不是GBS預后的決定性因素，同時提示同年齡組妊娠型GBS和非妊娠型GBS的臨床進程無差異。妊娠型GBS的好轉時間和治愈時間均較非妊娠型GBS短暫，考慮與妊娠型GBS患者的發病時間較短、輕型患者占比較高有關。但妊娠型GBS中型和重型患者總比例約為65.4%，考慮其原因可能是妊娠患者體內雌激素水平和孕激素水平較非妊娠患者高[13]，激素的保護作用也參與了妊娠型患者的康復過程。有動物實驗研究[14]提示，GBS的病情演變和轉歸可能與細胞免疫和體液免疫的應答相關。CD4陽性細胞可趨化、促進B淋巴細胞增殖為漿細胞并產生抗磷脂抗體，而CD8陽性細胞可抑制自身殺傷細胞對神經的浸潤，CD8陽性細胞也可以調節CD4陽性細胞產生相關的免疫因子從而抑制B淋巴細胞的增殖。當CD4陽性細胞的趨化作用占主導時，周圍神經的免疫應答和免疫損傷則較重，可導致病情的進展加重。當CD8陽性細胞的免疫調節作用增強時，可顯著抑制B細胞的分化，抗體產生則會減少，周圍神經的免疫調節和免疫損傷則相應減輕，從而使患者病情得到控制和向良性轉歸。

GBS強調早期診斷和早期治療，目前沒有專門的妊娠型GBS的指南出版，臨床常參照2010版《中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南》。目前一線治療方式是免疫治療，包括IVIG和PE[15]，IVIG因方便、快捷、操作簡便、不良作用相對較少且療效充分，成為優于PE的首選治療[16]。本研究26例妊娠型GBS患者有23例治愈，治愈率為88.5%,25例非妊娠型GBS患者中22例治愈,治愈率為88.0%，兩組治愈率相比無統計學差異，兩組均有2例患者治療期間需機械通氣治療，機械通氣率無統計學差異，提示妊娠型GBS和同年齡組非妊娠女性在接受IVIG治療后的臨床轉歸接近；隨訪妊娠患者無先心病及無腦畸形等嬰兒分娩，提示IVIG可安全地應用于妊娠型GBS的免疫治療。有報道[4]，歐美妊娠合并GBS的產婦病死率超過了10%，我國目前沒有妊娠合并GBS病死情況的報道，本研究中妊娠型GBS患者2例死亡，病死率為7.7%，低于歐美平均病死率。有研究[17]提示，GBS潛在的危及生命的并發癥是急性呼吸衰竭、吞咽障礙和自主神經功能障礙，也有研究[18]補充急性腎功能衰竭和肺部感染也是導致患者病情危重或致死原因。本研究中妊娠者2例死亡患者均因周圍性呼吸衰竭而行機械通氣治療，1例在機械通氣治療4 d后發生肺部感染，1例在機械通氣治療5 d后發生肺部感染，也印證了肺部感染是引起妊娠型GBS死亡的危險因素，提示臨床應高度關注妊娠型GBS患者的呼吸功能，預判性地關注患者有無發生周圍性呼吸衰竭的可能。有研究顯示，對肺活量低于20 mL/kg或者低于基線30%，最大吸氣壓低于30 cmH2O，最大呼氣壓低于40 cmH2O，提示患者極有可能發生周圍性呼吸功能衰竭，有可能需要機械通氣支持治療。這種20/30/40原則[19]，可輔助監測患者通氣功能，通過動態監測血氣分析及肺功能，依據病情選擇氣管切開或氣管插管治療。

綜上所述，妊娠型、非妊娠型GBS患者的首發臨床癥狀相似，妊娠型GBS患者更易出現自主神經功能障礙。妊娠型、非妊娠型GBS多為單一、良性病程，IVIG治療GBS安全、有效。本研究樣本量偏小，某些結論可能尋在偏倚，需今后擴大樣本量進行補充和修正。