16例乳腺多形性小葉癌臨床病理資料分析

張偉同，謝淦，張偉，王亞兵

(1皖南醫(yī)學院,安徽蕪湖242000；2皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院)

乳腺多形性小葉癌(BPLC)是乳腺浸潤性小葉癌(ILC)的一種組織學變形[1]，其發(fā)病率較低，既往文獻報道較少,確切發(fā)病率不詳。由于其組織學上存在細胞明顯的異型性，核分裂象易見，類似于乳腺浸潤性癌非特指類型(IBC NST)。近年，國內對BPLC的報道僅為個案報道。本文回顧性分析16例BPLC的臨床病理特征、分子遺傳學改變及其預后，旨在探討其診斷要點及預后。

1 資料分析

皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院2004年6月～2018年6月住院乳腺癌患者6 892例，其中多形性小葉癌患者16例(0.232%)。16例患者的年齡為47～82歲，中位年齡68.5歲。處于圍絕經期3例、絕經期13例。16例患者中，無意中發(fā)現乳腺包塊就診4例、發(fā)現乳腺包塊伴刺痛就診2例、偶爾發(fā)現乳腺包塊就診5例、健康體檢發(fā)現乳腺包塊就診5例。就診后均行鉬靶攝影檢查，BI-RADS分類均為4c-5b，腫塊位于左側乳腺7例、右側乳腺9例，腫塊直徑1.1～8.6 cm。行粗針穿刺活檢，均診斷為浸潤性癌。8例C-erbB-2陽性患者均檢測到HER2基因擴增，6例免疫組化標記不確定的患者中有HER2基因擴增2例，免疫標記陰性者未發(fā)現有HER2基因擴增。ER與PR定位于細胞核，其陽性閾值為1%[2]。

16例患者均接受手術治療。1例行保乳手術+腋窩淋巴結清掃，15例行乳腺癌改良根治手術；3例接受內分泌治療(3/16)，9例HER2擴增者接受赫賽汀治療，4例接受化療者(具體方案不詳)。

術后病理檢查，①大體表現：腫塊直徑在1.1～8.6 cm、平均4.31 cm。腫塊質地均柔軟偏硬，切面灰白色，均無包膜。有2例(2/16)可見點狀的粉刺樣壞死組織。②HE染色鏡下所見：BPLC細胞異型性明顯，胞質豐富，淡染或嗜酸性，部分呈顆粒狀；核較經典型小葉癌細胞核大2～3倍，核深染，核膜欠規(guī)則，核仁明顯；細胞之間的多形性/差異性明顯，核的大小相差大于2～3倍[3]；細胞之間有一定黏附性和聚巢傾向；核分裂象6～21個/10 HPF(顯微鏡視野直徑0.44 mm)；癌細胞均呈實性片狀、條索狀排列，未見管狀結構。周邊含有經典型小葉癌細胞的黏附性差，呈列兵樣、靶環(huán)狀排列。依據諾丁漢乳腺癌分級系統(tǒng)[4]，Ⅱ級5例、Ⅲ級11例。癌灶中見多形性小葉原位癌成分2例、且有粉刺樣壞死，存在經典型小葉原位癌成分14例、與經典型浸潤性小葉癌共存5例。淋巴管/血管侵犯(LVI)5例、神經侵犯5例；間質中及其周圍有顯著淋巴細胞浸潤6例；癌腫周圍導管內見Paget樣浸潤3例；有腋窩淋巴結轉移者13例，淋巴結轉移個數1～26枚、平均4.13枚；遠處轉移者2例，分別轉移至宮頸和肋骨。③免疫熒光染色顯微鏡下所見：16例BPLC患者中ER表達陽性2例，PR表達陽性3例，表達強度較弱，陽性細胞數量10%左右;C-erbB-2陽性(3+)表達8例，不確定性(2+)6例，陰性(0/1+)2例;E-cadherin陰性9例、在胞膜弱且不完整陽性表達4例、胞質陽性表達3例；p120表達在胞質均為陽性;CK5/6病變灶區(qū)陽性7例；16例Ki-67陽性細胞率30%～60%。16例患者中，失訪1例，隨訪時間截止日期為2018年6月30日，死亡8例、其中有遠處轉移2例。

2 討論

1982年，Dixon等[5]首次報道BPLC，其約占乳腺浸潤性癌的1%[6]，易發(fā)生局部淋巴結轉移和遠處轉移，且多有HER2基因擴增。本研究結果顯示，BPLC發(fā)病率較低，僅占本院診斷的乳腺癌病例的0.232%(16/6 892)，低于Eusebi等[6]報道的發(fā)病率，說明我國BPLC發(fā)病率遠低于西方國家。本研究中患者的發(fā)病年齡為68.5歲、處于圍絕經期和絕經期，較IBC NST的發(fā)病年齡有所升高[7]；腫塊平均直徑為4.31 cm，大于IBC NST的腫塊直徑[7]。且本研究中患者多發(fā)生腋窩淋巴結轉移(13/16)、轉移的淋巴結個數較多，同時，也易于發(fā)生遠處轉移(2/16)。組織形態(tài)上，BPLC細胞異型明顯，核分裂象數多，有較多病例發(fā)生LVI，這些可能是BPLC易于發(fā)生淋巴結和遠處轉移的重要原因。

采用粗針穿刺標本進行BPLC診斷時一定要與IBC NST鑒別，仔細觀察，當有經典型浸潤性小葉癌/小葉原位癌成分，對確定診斷有一定提示作用。本研究結果顯示，BPLC細胞異型性明顯，胞質豐富，淡染或嗜酸性，部分呈顆粒狀；核較經典型小葉癌細胞核大2～3倍，核深染，核膜欠規(guī)則，核仁明顯；而細胞之間的多形性/差異性明顯，核的大小相差大于2～3倍；細胞之間有一定黏附性和聚巢傾向；核分裂象6～21個/10HPF；癌細胞均呈實性,片狀、條索狀排列，未見管狀結構。本研究中部分病例在病灶周邊可以觀察到經典型小葉原位癌以及浸潤性小葉癌成分，其鏡下特點是黏附性差，呈列兵樣、靶環(huán)狀排列，提示是BPLC，而IBC NST在鏡下病灶周邊多無經典型小葉原位癌以及浸潤性小葉癌成分。

免疫組化技術是BPLC與IBC NST鑒別的主要手段。E-cadherin是一種跨膜糖蛋白，作為細胞之間的黏附分子，對細胞巢的穩(wěn)定性起關鍵作用。由于小葉腫瘤具有特征性的分子遺傳學改變，CDH1基因的突變導致E-cadherin缺失，其可作為一種輔助診斷小葉腫瘤的標志物[8,9]。本研究中有9例E-cadherin陰性，但也有4例顯示包膜弱且不完整的表達陽性，3例胞質表達陽性，其原因有待進一步探討；p120作為E-cadherin的一種伴隨分子，在正常乳腺導管上皮和IBC NST中也和E-cadherin一樣在細胞膜上表達，而BPLC由于E-cadherin的缺失， p120則游離在細胞質內，所以呈現出所有病例p120胞質陽性現象。兩者共同檢測將會提高對BPLC的診斷率。

乳腺癌的組織學分級是其預后的重要因素，一直以來均用于評估IBC NST的預后，但ILC的組織學分級價值存在爭議。Reed等[8，10]提出，由于經典型小葉癌缺乏管腔形成，缺乏黏附性，細胞較小，且異型不明顯，核分裂象較少，多數病例最高分級為Ⅱ級，而BPLC則分級較高，均可達到Ⅱ級甚或Ⅲ級。本研究中，BPLC患者病理組織學分級為Ⅱ級5例、Ⅲ級11例，與文獻報道一致，提示組織學分級對判斷BPLC患者的預后有一定的指導價值，且對于BPLC與IBC NST的鑒別診斷也有一定參考價值。

目前，BPLC的治療原則是以手術治療為首選的綜合治療，術后根據病理免疫組化結果予以患者化療或者內分泌治療或者靶向治療等。本研究中，1例行保乳手術+腋窩淋巴結清掃，15例行乳腺癌改良根治手術，術后病理顯示有淋巴結轉移13例，術后隨訪復查有遠處轉移2例；10例HER2基因的擴增患者中有9例接受赫賽汀靶向治療，其中8例死亡，提示BPLC患者的總體預后比較差，目前的治療方法效果不理想，應尋找更有效治療方案。Monhollen等[11,12]研究結果顯示,BPLC具有預后不良因素，如患者年齡高、腫塊大、組織學分級高，復發(fā)風險也更高，更容易出現淋巴結和遠處轉移。本研究中BPLC患者有較高的腋窩淋巴結轉移率，并易于發(fā)生遠處轉移，可能與E-cadherin表達缺失有關[10]，提示補充E-cadherin因子可能可以抑制BPLC的淋巴結及遠處轉移，從而阻止病情發(fā)展。

綜上所述， BPLC多發(fā)生在老年女性人群中，臨床多表現為乳腺包塊，免疫熒光染色結果顯示E-cadherin陰性，p120陽性是本病主要的診斷依據。手術是本病主要治療方法， HER2基因陽性者可接受靶向治療。本病易于發(fā)生淋巴結轉移，預后較差。