阿帕替尼聯(lián)合TP方案治療鉑類化療復(fù)發(fā)卵巢癌的臨床療效及安全性分析

邵瑞雪，韓亮亮，陳曉紅，王海琳*

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

卵巢癌是世界范圍內(nèi)女性最致命的婦科惡性腫瘤。[1]絕大多數(shù)的卵巢癌是上皮性卵巢癌（EOC），約70%的卵巢癌病例發(fā)生于EOC。卵巢癌的早期（I/II）很難診斷，絕大多數(shù)癥狀是非特異性的，因此，直到晚期（III/IV）[2]在骨盆和腹部擴(kuò)散時(shí)，它才被發(fā)現(xiàn)。[2]盡管提高了手術(shù)技巧，而且對(duì)紫杉醇加卡鉑化療的初期反應(yīng)非常好，但約75%的晚期卵巢癌患者在2年內(nèi)復(fù)發(fā)。[2]復(fù)發(fā)后，只有約30%的鉑類敏感患者對(duì)二線化療有反應(yīng)，鉑類耐藥患者有10～25%。5年的總生存率為40～50%，75%的患者死于復(fù)發(fā)性疾病[2]。因此，對(duì)于卵巢癌患者病灶組織分化機(jī)制進(jìn)行深入的分析與探究，進(jìn)一步的在對(duì)患者治療時(shí)能夠找到治療靶點(diǎn)，直接的對(duì)病灶作用，提高治療的效果最終實(shí)現(xiàn)提高患者的生存質(zhì)量的目的。在當(dāng)前的醫(yī)療治療中，對(duì)腫瘤患者血管內(nèi)皮細(xì)胞研究可以實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的，控制患者病癥的發(fā)展。[3-5]阿帕替尼是新一代小分子血內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，其主要作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合該受體胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位點(diǎn)，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，對(duì)腫瘤組織血管的生成可以起到顯著的抑制作用。并且相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究顯示，這種藥劑在對(duì)部分惡性腫瘤疾病治療時(shí)可以達(dá)到較好的治療效果，但卻缺乏這種藥劑對(duì)于卵巢癌疾病治療效果的研究。本研究總結(jié)分析口服阿帕替尼聯(lián)合TP方案與TP方案單獨(dú)作用于復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的近期臨床療效，評(píng)估該方案的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次對(duì)照實(shí)驗(yàn)的研究對(duì)象為我院于2018年7月～2019年3月收治的臨床確診鉑類化療復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者28例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。基線病灶平均直徑50 mm（35～76 mm）。基線CA125平均水平為167.75 U/mL（88～302 U/mL）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非上皮性卵巢癌,如生殖細(xì)胞腫瘤、性索間質(zhì)腫瘤或其他系統(tǒng)轉(zhuǎn)移而來的卵巢癌（Krukenburg瘤）等；（2）26個(gè)月內(nèi)使用過抗血管生成藥物治療,如貝伐單抗（bevacizumab）、索拉非尼（sorafenib）等。且在入組前，患者的未化療時(shí)間已超過6個(gè)月，患者或患者家屬已在相關(guān)知情同意書中簽字。觀察組中，年齡48～71歲，平均（64.28±1.63）歲；對(duì)照組中，年齡45～69歲，平均（58.55±1.45）歲。對(duì)比兩組患者的一般資料，無較大差異，不具備可比性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

給予對(duì)照組患者行常規(guī)療法，將紫杉醇用量嚴(yán)格控制在135～175 mg/m2,使用紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線方案進(jìn)行化療，并于化療前全面檢測(cè)患者的身體情況，確保化療的可行性，同時(shí)，還需要給予患者地塞米松以及羥色胺拮抗劑等藥物。觀察組患者則使用TP方案聯(lián)合阿帕替尼進(jìn)行治療，TP方案與對(duì)照組相同，并使用由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)的阿帕替尼，每次服用500 mg，每天一次，醫(yī)務(wù)人員需要加強(qiáng)對(duì)患者生命體征的監(jiān)測(cè)力度，一旦出現(xiàn)問題，及時(shí)通知主治醫(yī)生，且為確保責(zé)任劃分的明確性，應(yīng)在開展治療前，將可能發(fā)生的情況告知患者家屬，并簽字。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

在本次實(shí)驗(yàn)中，療效判斷標(biāo)準(zhǔn)以兩種治療方式的近期治療有效率及安全性

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過SPSS 20.0作為本次實(shí)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理軟件，并將（n）作為計(jì)數(shù)資料、治療有效率為（%），（P＜0.05）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

經(jīng)過治療后發(fā)現(xiàn)，采用阿帕替尼聯(lián)合TP方案治療的觀察組鉑類化療復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者近期治療總有效率為（92.85%）；對(duì)照組近期有效率為（78.57%），組間差異較大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

在28例患者中，有13例患者在治療過程中出現(xiàn)I～I(xiàn)I度不良反應(yīng)，其中觀察組過敏反應(yīng)1例；肝臟毒性1例；高血壓1例；蛋白尿1例；白細(xì)胞減少2例；對(duì)照組過敏反應(yīng)1例；對(duì)照組中肝臟毒性2例；蛋白尿2例；白細(xì)胞減少2例；對(duì)于發(fā)生蛋白尿與高血壓的（3級(jí)以下）3例患者與1例患者，給予患者飲食指導(dǎo)，限制換食鹽量，促使其良好的生活習(xí)慣與飲食習(xí)慣的養(yǎng)成，對(duì)患者的尿常規(guī)和尿蛋白水平進(jìn)行全天候的監(jiān)測(cè)，均未出現(xiàn)病癥加重的病例，繼續(xù)按原劑量服用阿帕替尼，3例肝臟毒性及4例白細(xì)胞減少經(jīng)藥物治療后可控制或無需特殊處理，均可耐受治療。2例過敏反應(yīng)較輕，給予地塞米松處理后病情可控，所有的患者均有較好的耐受性，不良反應(yīng)中白細(xì)胞及蛋白尿的發(fā)生率分別為31%（4/13）、23%（3/13）。見表1、表2。

表1 治療總有效率（n，%）

表2 兩組患者不良反應(yīng)情況比較（n）

3 討 論

由于長(zhǎng)期的藥物化療，使得患者體內(nèi)藥物沉積較為嚴(yán)重，在耐藥性不斷增加的情況下，形成了鉑類化療復(fù)發(fā)性卵巢癌。而當(dāng)前，對(duì)患者實(shí)行阿帕替尼聯(lián)合化療TP方案進(jìn)行治療，阿帕替尼屬于靶向藥物，患者在使用該藥物后，可以通過藥物中的生長(zhǎng)因子受體與酪氨酸激酶相結(jié)合，抑制腫瘤血管的持續(xù)生長(zhǎng)，從的達(dá)到對(duì)癌細(xì)胞的抑制，提高對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療有效率，有研究表明阿帕替尼藥劑對(duì)于患者的A2780細(xì)胞可以起到一定的凋亡效果，并且可以對(duì)細(xì)胞分裂等周期新運(yùn)動(dòng)起到消極的阻礙作用，最終實(shí)現(xiàn)抑制患者癌細(xì)胞增值與生長(zhǎng)的治療效果。

2017美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）：一項(xiàng)關(guān)于晚期卵巢癌與宮頸癌疾病的研究中，主要的研究目的是探究在對(duì)患者利用多線化療治療沒有到顯著的治療效果后，給予患者阿帕替尼進(jìn)行治療達(dá)到的治療效果與治療過程的安全性。在研究的結(jié)果中顯示，給予患者阿帕替尼單藥治療可以到一定程度的治療效果，顯示出一定的效果，對(duì)于在兩線或更多線化療中耐藥進(jìn)展后的卵巢癌患者，其展示的毒性是在患者的耐受范圍之內(nèi)的。而在2017 ASCO中一篇關(guān)于溫州附屬一院腫瘤內(nèi)科晚期卵巢癌/宮頸癌的研究中顯示:阿帕替尼在對(duì)患者進(jìn)行末線治療時(shí)也具有一定的治療效果，并且耐受性處在可以控制的范圍內(nèi)。并且可以在對(duì)處于晚期與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移階段患者的治療中應(yīng)用，促使更多的患者生存質(zhì)量的提升。在本次實(shí)驗(yàn)中，將28例患有的復(fù)發(fā)性卵巢癌的患者作為本次實(shí)驗(yàn)的研究對(duì)象，將其意向性分組，分為對(duì)照組和觀察組，每組14例患者，并分別采用常規(guī)療法、阿帕替尼聯(lián)合TP方案兩種方式，經(jīng)過治療后發(fā)現(xiàn)，采用阿帕替尼聯(lián)合TP方案治療的觀察組鉑類化療復(fù)發(fā)卵巢癌患者，近期治療總有效率為（92.85%）；而采用常規(guī)化療的對(duì)照組近期有效率為（78.57%），組間差異較大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在28例患者中，有13例患者在治療過程中出現(xiàn)I～I(xiàn)I度不良反應(yīng)，經(jīng)藥物治療后可控制或無需特殊處理，均可耐受治療。經(jīng)本研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合TP方案治療鉑類化療復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的臨床效果好，安全性高值得推廣。但是在此次的研究中存在研究時(shí)間短的缺點(diǎn)，因此對(duì)于阿帕替尼藥劑遠(yuǎn)期治療效果難以通過研究確定。相關(guān)的研究顯示，大部分患者在停用貝伐單抗治療后，患者的腫瘤組織出現(xiàn)加速增長(zhǎng)的癥狀。對(duì)于阿帕替尼停藥后是否出現(xiàn)類似現(xiàn)象，依舊需要長(zhǎng)久的實(shí)驗(yàn)研究與觀察。