雙側顳極白質受累的神經系統遺傳疾病12例臨床診斷分析

遺傳性白質腦病主要累及腦白質，臨床表現復雜且常伴有多系統受累，因此診斷較為困難。近年來影像學和分子遺傳學研究進展為臨床醫生尋找病因提供了依據。顱腦MRI所呈現的白質病變形式和特點對疾病的鑒別診斷具有很大作用。雙側顳極受累作為常染色體顯性遺傳性腦動脈病 （cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL） 患者的特征性顱腦影像學改變已有很多報道［1］，然而該影像學表現是否僅為CADASIL的特異表現仍無定論。本研究對12例雙側顳極白質受累的神經系統遺傳疾病患者的臨床表現、影像學特點和基因診斷結果進行分析，旨在為臨床上雙側顳極腦白質受累病變診斷提供參考。

1 材料與方法

從我院中心神經遺傳疾病數據庫150多個神經遺傳疾病家系中經顱腦MRI篩查出12例雙側顳極白質受累神經遺傳疾病患者，患者就診時間為2014年5月至2017年10月，12例共11個家系。入選標準：具有經家系圖分析的遺傳背景；在顱腦MRI的T2加權像或FLAIR序列表現為雙側顳極腦白質高信號。排除標準：有獲得性疾病證據患者。收集12例患者的家系資料、首發癥狀及主要臨床表現等。12例均由兩名以上有經驗的神經內科醫師進行專科查體，并行顱腦MRI檢查。同時，經知情同意后對部分患者行基因檢測及肌電圖等檢查。

2 結果

2.1 患者家系分析

12例患者中，女7例，男5例，年齡19～57歲。符合常染色體顯性遺傳規律的有6個家系，符合常染色體隱性遺傳規律有5個家系。根據患者的臨床表現、相關檢查及基因檢測結果，上述雙側顳極腦白質受累患者診斷如下：CADASIL患者4例 （ 33.3%）；強直性肌營養不良1型 （myotonic dystrophy type 1，DM1）患者4例 （ 33.3%）；尼曼-匹克病C型 （Niemann-Pick disease type C，NPC） 患者1例 （ 8.3%）；遺傳性彌漫性白質腦病合并軸索球樣變 （Hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids，HDLS） 患者1例 （8.3%）；尚不明確病因2例 （16.7%） 。

2.2 患者的臨床表現、MRI特點和基因檢測結果

4例CADASIL患者臨床表現為短暫性腦缺血發作和缺血性腦卒中，1例出現頭痛。2例行基因檢測發現NOTCH3基因雜合突變。MRI檢查結果顯示，1例出現不連續外囊受累，1例出現雙側額葉、頂葉及額頂葉分水嶺區異常片狀長T2信號；4例DM1患者臨床表現為肌肉萎縮、無力，基因檢測發現DMPK基因3’UTR區CTG重復＞50次；NPC患者臨床表現為記憶力減退，肢體活動笨拙。基因檢測發現NPC1基因雜合突變。顱腦除了雙顳極白質及側腦室白質長T2信號外，還可見小腦上部腦葉萎縮；HDLS患者出現雙側額葉、左側顳葉及島葉大片狀軟化灶，臨床表現為進行性智力減退及運動癥狀，基因檢測發現CSF1R雜合突變；診斷不明確的2例患者均可見廣泛白質受累，并累及腦干和橋臂。見圖1和表1。

圖1 患者顱腦MRI表現

3 討論

研究［2］表明，雙側顳極受累在成人神經系統遺傳疾病中并不多見。本研究篩查了150多個神經系統遺傳疾病家系，僅發現11個家系共12例雙側顳極受累神經系統遺傳疾病患者，與以往研究結果一致。CADASIL是一種最常見的中年起病，表現為反復卒中發作、癡呆和偏頭痛的遺傳性腦小動脈病，是由位于19號染色體 （19p13.2-p13.1） 的NOTCH3基因突變引起的［3］。CADASIL最主要的臨床表現是短暫性腦缺血發作和缺血性卒中［4］。CADASIL患者顱腦MRI主要表現為皮質下腦白質異常信號、腔隙梗死灶及腦內微出血［5］。白質病變主要累及雙側半卵圓中心，也可累及基底核及丘腦，白質病變的范圍與年齡和疾病的進展有關［6］，其中雙側顳極和外囊的白質病變高度提示CADASIL［5］。本研究12例患者中有4例 CADASIL，說明CADASIL確實是雙側顳極受累神經系統遺傳疾病的重要病因。除此之外，還存在額葉頂葉皮質下、側腦室旁及半卵圓中心的多發病變，這與既往研究［5］結果一致。本研究僅有1例患者出現不連續的外囊白質受累，明顯低于國外研究［6］報道的外囊受累比例 （約90%） ，這可能是與患者的疾病進程有關［7］，同時也提示CADASIL外囊的白質病變可能也存在人種和地域差異，有待于今后大樣本研究加以證實。

表1 12例患者顱腦MRI特點、臨床表現及基因檢測結果

除CADASIL外，本研究還發現有4例DM1患者出現雙側顳極受累。DM1是一種遺傳性肌病，主要表現為肌肉強直、肌無力和肌萎縮，還可以導致心臟傳導阻滯、白內障以及內分泌紊亂等，部分DM1患者可累及中樞神經系統 （central nerve system，CNS） ，主要表現為嗜睡及淡漠，嚴重者可智力減退［8］。由于DM1的CNS癥狀缺乏特異性，臨床上往往容易忽視。有研究［9］表明，DM1顱腦MRI表現多樣，主要為白質病變、腦室擴張和彌漫性腦萎縮。其中腦白質病變分布廣泛，在腦葉、腦干及胼胝體均可見到［10］，而顳極白質受累為其特征性改變［11］。在10例DM1患者顱腦MRI研究［12］中，9例見到白質病變，其中6例有雙側顳前部白質異常信號。本研究DM1患者的MRI檢查結果顯示，腦白質病變主要表現為雙側顳極及各腦葉皮質下點狀白質受累，1例可見輕度腦萎縮，這與以往研究結果一致，說明雙側顳極白質病變在DM1患者中并不少見，甚至有些影像學改變出現在CNS癥狀之前，因此具有較早的預警作用。

本研究結果顯示，1例患者發現NPC1基因雜合突變，結合其臨床特點及相應檢查結果，診斷為NPC可能性大。NPC是由于NPC1或NPC2基因突變引起［13］，進而導致單核巨噬細胞系統及神經系統內聚積大量含有神經鞘磷脂的泡沫細胞，出現肝、脾腫大，慢性進展的CNS退行性病變 （共濟失調、張力失調、語言障礙和垂直性核上性眼肌麻痹等）［14］。以往研究［15-16］顯示NPC患者的顱腦MRI無特異表現，可表現為正常，也可出現皮質或小腦萎縮。本研究1例患者顱腦MRI見雙側側腦室后角白質改變，髓鞘形成不良，小腦上部腦葉萎縮，雙側顳極可見輕微白質受累。其中顳極病變在既往文獻中未見報道，說明NPC患者在CNS受累部位上存在差異性。NPC可在學齡期即起病且逐漸進展，最終可能因吞咽困難而行胃造瘺手術［16］。值得注意的是，NPC是一種極少見的常染色體隱性遺傳病，理論需2條染色體上同時出現致病性突變才能發病，本例患者臨床表現高度符合NPC，這也許否定了其遺傳模式，但需要進一步完善相關分子遺傳學研究加以證實。

本研究中1例患者表現為雙顳極白質皮質均受累，患者與其母親均在CSF1R基因上發現雜合突變，診斷為HDLS。目前也有學者［17］認為HDLS與顯性遺傳性色素型正染性腦白質營養不良為同一疾病。HDLS是極少見的成年起病的常染色體顯性遺傳病，臨床表現多樣，主要為進行性認知障礙和運動障礙。顱腦MRI主要表現為雙側不對稱的額葉為主的腦白質病變、中央萎縮和胼胝體變薄［18］，白質病變位于腦室旁的深部腦白質，同時胼胝體和皮質脊髓束也存在，無明顯灰質受累［19］。本研究HDLS患者出現雙側額葉及左側顳葉島葉大片軟化灶，同時累及雙側顳極。隨訪1年后發現患者在原病灶基礎上出現左側額葉新近病灶。與既往研究［19-20］報道不同的是，患者在累及白質的同時，對應位置皮質亦出現受累，這種改變的機制需進一步研究。

本研究2例患者診斷尚不明確，均出現大面積腦白質受累，排除繼發因素后對2例患者進行腦白質病、痙攣性截癱以及代謝障礙病等相關基因篩查，未見明確的致病突變。

綜上所述，雙側顳極白質受累的神經系統遺傳疾病不僅限于CADASIL，在許多DM1患者中也可有此表現。此外，還可見于NPC、HDLS。另外，有研究［1］報道伴有皮質下梗死和白質病變的常染色體隱性遺傳性腦動脈病的顱腦MRI表現與CADASIL十分相似，也可出現雙側顳極白質受累，臨床上應該仔細鑒別。