放射聯(lián)合藥物治療鼻咽癌的現(xiàn)狀

何文龍 呂 炎 胡云揚(yáng) 戴 娜 胡 晶綜述 何迎春審校

鼻咽癌(NPC)是東南亞和我國南方常見的惡性腫瘤之一，占頭頸部惡性腫瘤發(fā)病率的首位，受遺傳、病毒、環(huán)境等因素的影響[1]。因鼻咽癌對(duì)放射線敏感，所以放射治療是治療鼻咽癌的主要方式。目前臨床治療鼻咽癌多采用放化療，而治療失敗的主要原因是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此早期診斷和治療是控制鼻咽癌的重要因素。近年來隨著鼻咽癌患者遠(yuǎn)期生存率的提升，如何提高患者的生存質(zhì)量，是治療鼻咽癌的一個(gè)重要問題。大量臨床實(shí)踐證明，對(duì)中晚期鼻咽癌患者進(jìn)行放療聯(lián)合化療較單純放療會(huì)提高患者的遠(yuǎn)期生存率，但同時(shí)也顯著增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率[2]，因此有必要對(duì)聯(lián)合放化療的方案進(jìn)行對(duì)比分析。

1 鼻咽癌的放療、化療和分子靶向治療

1.1 鼻咽癌的放射治療

目前用于鼻咽癌放射治療的方式主要是采用調(diào)強(qiáng)適形放射治療(IMRT)。IMRT是基于三維適形放療發(fā)展而來的一種新的放療技術(shù)，可使放射線更好地在3個(gè)維度上對(duì)靶區(qū)進(jìn)行高劑量集中放射，殺滅腫瘤細(xì)胞而保護(hù)周圍的正常組織不受放射線影響，提高放射治療增益比和患者生存質(zhì)量。鼻咽癌的局部控制率和放射劑量呈正相關(guān)，也和其所處的特殊位置有關(guān)，因此，準(zhǔn)確定位靶區(qū)組織對(duì)放射治療具有重要意義。朱超華等[3]研究發(fā)現(xiàn)使用鼻咽癌放射治療定位的CT/MRI圖像配準(zhǔn)輔助裝置可得到頭頸部配準(zhǔn)融合準(zhǔn)確的CT/MRI的圖像，能更好地輔助臨床醫(yī)師勾畫組織和病灶。廖瑜露等[4]報(bào)道鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放射治療后腫瘤殘余狀況與分期有關(guān)，并對(duì)部分腫瘤殘余患者繼續(xù)進(jìn)行放療，發(fā)現(xiàn)患者是否繼續(xù)進(jìn)行治療干預(yù)對(duì)總生存率無明顯影響。張帆等[5]發(fā)現(xiàn)IMRT聯(lián)合同期化療沒有較明顯地延長中危鼻咽癌患者的生存期，反而增加了急性嚴(yán)重毒性的發(fā)生率，因此，還需進(jìn)一步研究將同期化療作為中危鼻咽癌患者常規(guī)治療方案的可行性。

1.2 鼻咽癌的化療

鼻咽癌易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而化療作為一種全身治療方式對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者具有重要意義?；熤委煴茄拾┑姆绞街饕姓T導(dǎo)化療、配合放療的同期放化療和輔助化療。誘導(dǎo)化療是采用放療前使用化療的方法，短期抑制腫瘤并提高腫瘤對(duì)放射線的敏感性，從而增強(qiáng)療效。陳荔莎等[6]對(duì)15例患者進(jìn)行誘導(dǎo)化療后發(fā)現(xiàn)：誘導(dǎo)化療可以使腫瘤體積明顯縮小，并可在一定程度上保護(hù)患者的腮腺和腦干。同期放化療能明顯提高患者的生存率，但也會(huì)帶來諸多的急性不良反應(yīng)，故在臨床治療中仍需謹(jǐn)慎對(duì)患者使用同期放化療。而輔助化療多用于聯(lián)合治療，如：用于手術(shù)治療和放療治療前后，在治療腫瘤的同時(shí)，可消滅殘余的微小轉(zhuǎn)移病灶。在最近的研究中，丘文澤等[7]發(fā)現(xiàn)同期放化療聯(lián)合輔助化療治療鼻咽癌的療效與誘導(dǎo)化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療基本在一個(gè)水平，5年總生存率、無瘤轉(zhuǎn)移率、無轉(zhuǎn)移生存率分別為78.7% vs 78.0%、67.5% vs 68.9%、77.0% vs 79.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而前者帶來的副作用明顯多于后者，因此對(duì)患者使用后一種療法可能更好。

1.3 鼻咽癌的分子靶向治療

近年來腫瘤的分子靶向治療一直是研究者們關(guān)注的熱點(diǎn)，而且多用于治療晚期惡性腫瘤?？笶GFR分子靶向藥物、小分子酪氨酸激酶抑制劑、血管生成抑制劑、環(huán)氧合酶2(COX-2)抑制劑目前均有用于晚期鼻咽癌的臨床治療，并取得了較好的療效，但還存在藥物作用機(jī)制不明確等問題[7]。

2 鼻咽癌的放射聯(lián)合藥物治療

基于各治療方式存在各自的優(yōu)點(diǎn)，因此聯(lián)合治療在鼻咽癌的治療中通常會(huì)有較好的療效，但同時(shí)也可能會(huì)帶來更多的副作用。總體來說，聯(lián)合治療作用帶來的益處會(huì)更多。放射聯(lián)合藥物治療主要有：放療聯(lián)合化學(xué)藥物、放療聯(lián)合分子靶向藥物。

2.1 放療聯(lián)合化學(xué)藥物

2.1.1 放療聯(lián)合紫杉醇(paclitaxel) 紫杉醇是一種天然植物類抗腫瘤藥物，通過阻滯細(xì)胞分裂和增殖達(dá)到抗腫瘤目的。譚君武等[8]通過對(duì)比放療聯(lián)合順鉑、奈達(dá)鉑和紫杉醇與放療聯(lián)合順鉑和5-氟尿嘧啶發(fā)現(xiàn)，前組療效顯著優(yōu)于后組，5年總生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為82.50% vs 60.00%、75.00% vs 48.57%，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，同時(shí)前組不良反應(yīng)的發(fā)生率較后組更低。Tang等[9]采用同步加速調(diào)強(qiáng)放射治療(SMART)聯(lián)合順鉑和紫杉醇對(duì)31例患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示5年的局部控制率和總生存率分別為87.6%和85.7%(P>0.05)，療效良好，但仍存在較大的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，還需進(jìn)一步優(yōu)化聯(lián)合治療方案。

2.1.2 放療聯(lián)合吉西他濱(gemcitabine) 吉西他濱是一種破壞細(xì)胞復(fù)制的二氟核苷類抗代謝藥物，有放療增敏作用。在放療聯(lián)合吉西他濱和其他藥物的研究中，Jamshed等[10]證明放療聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療鼻咽癌是一種安全有效的治療方法。紀(jì)榮佳等[11]發(fā)現(xiàn)姑息性放療聯(lián)合吉西他濱和奈達(dá)鉑化療后較放療聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶的效果更好，無進(jìn)展生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別為85.88% vs 68.23%、70.59% vs 40.00%(P<0.05)，且前者能較明顯地降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2.1.3 放療聯(lián)合多西紫杉醇(docetaxel) 多西紫杉醇具有廣泛的抗癌作用，近年來發(fā)現(xiàn)對(duì)晚期頭頸部腫瘤有較好的療效。Pan等[12]對(duì)局部晚期鼻咽癌患者進(jìn)行放療聯(lián)合多西紫杉醇和奧沙利鉑的研究發(fā)現(xiàn)，62例患者的3年總生存率、5年總生存率分別為82.3%和75.8%，化療的毒性作用主要為中性粒細(xì)胞減少37.1%，總體來說能較好地控制腫瘤。Du等[13]發(fā)現(xiàn)IMRT聯(lián)合多西紫杉醇、順鉑、5-氟尿嘧啶也具有很好的療效，60例患者2年局部無障礙生存率、無進(jìn)展生存率和總生存率分別為96.6%、89.9%和98.3%，常見副作用主要有口干和聽力障礙,放療聯(lián)合多西紫杉醇治療鼻咽癌可能具有療效，且具有可耐受的毒性，對(duì)于是否優(yōu)于順鉑聯(lián)合放療還需進(jìn)一步研究。

2.1.4 放療聯(lián)合其他化療藥物 常用于治療鼻咽癌的化療藥物還有順鉑、5-氟尿嘧啶等，這些藥物與放療聯(lián)合之后有的也會(huì)產(chǎn)生良好的療效。Kong等[14]將200例晚期鼻咽癌患者分為等份的2組，一組使用放療聯(lián)合順鉑和5-氟尿嘧啶化療，另一組只進(jìn)行放療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的療效明顯優(yōu)于單純放療，3年整體生存率、5年總生存率分別為80% vs 64%、76% vs 51%(P<0.05)，放療毒性相差不大(P>0.05)，而聯(lián)合治療的化療毒性明顯高于單純放療。余克福等[15]發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合甘氨雙唑鈉治療鼻咽癌的療效顯著優(yōu)于單純放療，且不良反應(yīng)發(fā)生率與單純放療無明顯變化。Zhang等[16]研究發(fā)現(xiàn)鹽霉素可抑制鼻咽癌Nrf2的水平，從而使癌組織對(duì)輻射的敏感性增加，還可以促進(jìn)癌細(xì)胞DNA損傷水平，有助于提高鼻咽癌放射治療的療效。

2.2 放療聯(lián)合分子靶向藥物

分子靶向藥物在各類惡性腫瘤的治療中都被看好，目前用于臨床治療鼻咽癌的分子靶向藥物主要有單克隆抗體和小分子化合物，其與放療聯(lián)合往往能有較好的治療效果，也有研究者用meta分析闡明抗EGFR單克隆抗體聯(lián)合常規(guī)放療可改善短期療效，但只具有短期效果[17]。

2.2.1 放療聯(lián)合尼妥珠單抗(Nimotuzumab) 尼妥珠單抗是抗EGFR分子靶向藥物，可阻斷EGFR及其介導(dǎo)的信號(hào)通路。Peng等[18]對(duì)296例局部晚期鼻咽癌患者調(diào)查發(fā)現(xiàn),抗EGFR分子靶向藥物聯(lián)合局部放療能顯著提高晚期鼻咽癌患者的療效，聯(lián)合放療與對(duì)照組比較，3年無瘤存活率、總生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移存活率、局部區(qū)域無復(fù)發(fā)存活率分別為84.3% vs.74.3% (P=0.027),94.0% vs.92.1% (P=0.673),88.0% vs.81.8% (P=0.147) 和93.3% vs.88.0% (P=0.093)，不良反應(yīng)主要為皮膚反應(yīng)和黏膜炎，由此表明，抗EGFR分子靶向藥物聯(lián)合放療是一種更有效的治療方法。Wu等[19]報(bào)道人源化抗EGFR單克隆抗體h-R3可提高放療對(duì)局部晚期鼻咽癌的抗腫瘤效果，是一種安全的制劑。

2.2.2 放療聯(lián)合西妥昔單抗(Cetuximab) 西妥昔單抗是一種能競(jìng)爭性抑制EGFR及其配體結(jié)合的IgG1單克隆抗體，可抑制細(xì)胞生長、誘導(dǎo)凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)，用IMRT聯(lián)合西妥昔單抗對(duì)局部晚期鼻咽癌具有良好的療效和安全性,方法是對(duì)33名患者先進(jìn)行IMRT治療，再繼續(xù)進(jìn)行西妥昔單抗治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受大于7個(gè)周期西妥昔單抗治療的患者的3年無進(jìn)展生存期(PFS)明顯高于接受小于7個(gè)周期西妥昔單抗治療的患者，分別為79.1%和31.2%(P=0.05)，說明西妥昔單抗聯(lián)合IMRT對(duì)鼻咽癌有良好的療效，不良反應(yīng)主要為3級(jí)和4級(jí)口腔炎[20]。Feng等[21]研究發(fā)現(xiàn)放射治療聯(lián)合西妥昔單抗和順鉑對(duì)20例局部晚期鼻咽癌患者治療也取得良好效果，2年無進(jìn)展生存率為89.3%,口腔炎是多數(shù)患者存在的副作用。Liu等[22]對(duì)人類鼻咽癌CNE細(xì)胞進(jìn)行放療聯(lián)合西妥昔單抗和低溫處理，發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)合治療可上調(diào)Bax、下調(diào)Bcl-2的表達(dá)來提高細(xì)胞凋亡水平，能有效地抑制CNE細(xì)胞的增殖。

2.2.3 放療聯(lián)合恩度(Endostar) 恩度是我國科學(xué)家研制出的一種抗腫瘤血管靶向藥物，近年來開始用于NPC治療的臨床和實(shí)驗(yàn)。楊琛[23]發(fā)現(xiàn)對(duì)鼻咽癌患者使用恩度聯(lián)合同步放化療具有良好的治療效果，患者預(yù)后也更佳。徐曉婷等[24]在研究放療聯(lián)合恩度對(duì)鼻咽癌裸鼠成瘤的抑制作用中發(fā)現(xiàn)，恩度可能會(huì)下調(diào)VEGF和生存素(Survivin)的表達(dá)。

2.2.4 放療聯(lián)合其他分子靶向藥物 塞來昔布(celecoxib)是特異性環(huán)氧合酶2(COX-2)抑制劑，Zhang等[25]發(fā)現(xiàn)塞來昔布對(duì)放療治療鼻咽癌具有良好的增敏效果，其機(jī)制可能與增強(qiáng)了G2/M期相關(guān)細(xì)胞的凋亡有關(guān)。

3 結(jié)語

目前鼻咽癌的治療方式多為聯(lián)合治療，雖然采用同步放化療治療鼻咽癌的療效顯著，但在提升患者整體生存率方面并不顯著，還有部分鼻咽癌患者在完成根治性放療后出現(xiàn)局部失敗。在治療復(fù)發(fā)性鼻咽癌方面，Cheah等[26]通過對(duì)33例復(fù)發(fā)性鼻咽癌進(jìn)行腔內(nèi)近距離放射治療(ICBT)的研究發(fā)現(xiàn)，患者5年總體生存率僅為28.1%，還會(huì)面臨多種并發(fā)癥。Chen等[27]研究發(fā)現(xiàn)采用70 Gy的IMRT對(duì)局部復(fù)發(fā)鼻咽癌具有良好效果，但同樣也會(huì)伴有嚴(yán)重的晚期并發(fā)癥。

抗血管治療與放射治療在改善鼻咽癌療效方面也具有較高的臨床價(jià)值，但試驗(yàn)的患者數(shù)量較少，仍需要更多的標(biāo)本來證實(shí)療效。也有研究對(duì)1例患者用脈沖式低劑量率放射治療(PRDR)聯(lián)合西妥昔單抗治療，取得了很好的療效，但還需進(jìn)一步驗(yàn)證[28]。

聽力損傷、腦損傷是鼻咽癌放療和化療的常見并發(fā)癥，有時(shí)也罕見發(fā)生腮腺周圍復(fù)發(fā)。吞咽困難可通過神經(jīng)肌肉電刺激和球囊擴(kuò)張治療得到很好的改善。在低并發(fā)癥治療的研究方面，Zhao等[29]發(fā)現(xiàn)放化療(CRT)聯(lián)合非入侵性體外射頻(ERF)可提高患者的生存質(zhì)量，并能有效地延長患者的無病生存期。

從上述各研究中總結(jié)得出，以放療為主聯(lián)合藥物治療方式較單純放療或單純化療能取得更好的療效，但仍有較多不良反應(yīng)。因此，應(yīng)根據(jù)不同的情況選擇合適的聯(lián)合治療方式。聯(lián)合治療并不等同于簡單地將兩種或多種治療方法一起使用，更多需要思考的是療法之間是否具有很好的協(xié)同作用。因此，對(duì)鼻咽癌的放射聯(lián)合治療還需要進(jìn)行更多更深入的研究，力求早日能得到突破性的進(jìn)展。