恩度治療鼻咽癌晚期放射損傷的臨床觀察

肖 蕓 龔曉昌 謝洪輝 黃 敏 曾 雷

鼻咽癌好發于東南亞及我國南方地區，鼻咽癌的病理特性及復雜的解剖、生物學特點決定放療是鼻咽癌的標準治療方式。隨著放療技術的進步，調強放射治療廣泛應用于臨床，NPC 患者的 5 年生存率明顯提高，可達 85%[1]。但NPC特別是T晚期的NPC患者在放療中腫瘤周圍正常組織會受到不同程度的損傷，導致照射區域及鄰近重要器官的急、慢性放射性損傷如放射性腦損傷、顱神經損傷、鼻咽黏膜潰瘍、顱底壞死等，給患者的生活質量及生存期帶來不良的影響。本研究回顧性分析調強放療后出現放射性損傷且經恩度治療的鼻咽癌患者的情況，評價其安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2018年3月至8月在我院確診為放射性晚期損傷的鼻咽非角化癌患者10例，其中放射性腦損傷8例，放射性顱神經損傷3例，放射性顱底壞死2例，放射性鼻咽黏膜潰瘍3例。男性7例，女性3例，年齡43～73歲，中位年齡52.5歲。2例外院治療后的患者中，1例行外照射+內照射，另1例行單純外照射，2例患者外照射治療方式均不詳；另我院放療的8例患者中7例為調強放療，1例為常規放療。接受誘導化療4例，同期化療6例；鞏固化療1例，尼妥珠單抗靶向治療2例。所有患者均有鼻咽放療病史；鼻咽磁共振掃描確診有無腦損傷、顱底壞死、黏膜潰瘍；鼻咽鏡檢查鼻咽黏膜情況；行體格檢查了解有無顱神經損傷。

1.2 方法

重組人血管內皮抑制素注射液(恩度)15 mg配于生理鹽水250 ml中靜脈點滴，每日1次，d1～14，d21～44。配合神經節甘酯、甘露醇、激素營養神經、脫水治療。

1.3 隨訪

治療1～2周期后復查鼻咽MRI，同時記錄患者的臨床癥狀及體格檢查情況，以評價近期療效。

2 結果

2.1 治療情況

8例患者完成2程恩度治療，2例患者完成4程治療。2例患者在使用傳統治療如激素、神經節甘酯、甘露醇無效后改用恩度，臨床效果緩解明顯。10例放射性損傷患者使用恩度治療后臨床癥狀及影像學顯示，8例有效，2例穩定。因患者因素，共8例有復查MRI資料，其中3例在影像學見病情好轉，表現為顱底骨質、腦水腫范圍縮小。

2.2 副作用情況

藥物使用過程中每日監測血壓，每周復查尿常規，未有新發高血壓、蛋白尿。

3 討論

雖然鼻咽癌5年生存率高達85%，但放療尤其二程放療導致的晚期損傷嚴重影響患者的生存質量及生存期，如何防治嚴重的放射性損傷是目前研究的熱點。

放射性腦病(radiation encephalopathy，REP)是腫瘤放射治療后期的嚴重并發癥之一。放射性腦血管損傷是REP 形成的重要原因，受損的血管內皮細胞及星形膠質細胞分泌大量的血管內皮生長因子，其增加血腦屏障的通透性，并促進病理性血管增多及水腫形成。REP 的治療方式較多，但療效均不理想，最常用的治療藥物是糖皮質激素，但長期應用副作用較大；高壓氧曾被用于治療難治性REP，但在全身其他腫瘤未控時，可能會促進腫瘤生長。

顱神經放射損傷普遍認為不僅僅是神經的直接損傷，還與神經周圍血管損傷及周圍組織纖維化引起的繼發性改變和免疫學原因有關。放射性顱神經損傷一旦發生，難以治愈，僅能作一般的對癥治療及康復治療，預防并發癥的發生。早期應用糖皮質激素、促進神經細胞恢復藥物，如維生素族、鼠神經生長因子、神經節甘酯、胞磷膽堿等，可能有部分療效。

目前，大多數學者認為放射、創傷和感染是放射性骨壞死及黏膜潰瘍發病的3要素。目前用于鼻咽潰瘍治療的主要臨床方法有內鏡下活檢鉗清創、鼻咽部沖洗、抗炎及靜脈營養支持治療，近年來有文獻報道鼻咽潰瘍患者接受根治性內窺鏡下切除術及鼻瓣重建術可能比保守治療有更好的預后[2]。放射性顱底骨壞死一旦診斷成立，對于相對局限于鼻咽顱底區域的放射性骨壞死應當手術，進行鼻咽顱底骨壞死的死骨刮除術。對不能采用手術處理區域的顱底骨壞死，應行保守性手術和(或)對癥處理。高壓氧治療被認為是有效的，高壓氧能增加組織氧供，促進血管形成，加快愈合的過程。然而，單純應用高壓氧治療顱底骨壞死通常是不成功的。這是因為高壓氧治療不能將死骨復生，死骨分離必須由手術清除。

綜上所述，放療導致的晚期損傷治療難度大，傳統的治療手段效果欠佳，尋找新的有效的治療方法勢在必行，目前抗血管生成藥物在放療損傷中的研究引起了廣泛的關注。第一個血管生成抑制劑貝伐單抗(Bevacizumab，Avastin)系由瑞士羅氏公司生產，是抗VEGF 人源化單克隆抗體，體內、體外實驗證實它能與人VEGF 結合，并阻斷 VEGF 生物活性從而抑制血管生成及降低血管滲漏而有效減少水腫。Andson癌癥中心[3]于2007年首次進行了一項貝伐單抗治療惡性腦腫瘤放療后腦壞死的Ⅱ期臨床試驗，研究對象為8例經MRI確診為放射性腦壞死患者，其中2例經活檢穿刺病理證實，經4個周期治療后8例患者均有臨床癥狀緩解，MRI圖像顯示T1WI增強強化區域平均減少48%，而地塞米松日用量也顯著減少。作者指出，應用貝伐單抗降低VEGF水平，使血腦屏障達到相對正常化，從而為治療放射性腦壞死提供了可能。2011年Levin 等[4]報道了一項隨機雙盲安慰劑對照研究，11例使用Avastin的患者腦壞死病灶均有不同程度縮小，神經認知功能得到明顯改善，且在后續10個月隨訪中，僅有2例患者出現放射性腦損傷復發，但有6例患者出現血管栓塞表現，其中1例肺栓塞和1例深靜脈血栓，作者建議行抗凝治療。

雖然Avastin治療放射性腦損傷有較好療效，但需要抗凝治療，出血風險及高昂的費用限制了VEGF藥物的使用，且臨床發現單靶點血管生成抑制劑常常導致耐藥的發生，開發能夠作用在復雜信號通路系統中的多靶點抑制劑在臨床治療中已成為越來越迫切的需求。恩度(Endostar)是我國學者1999年自主研發的一種新型、泛靶點、強效的抗血管生成分子靶向藥物，屬于人源化蛋白，具有穩定性提高，半衰期延長，生物活性增加等優點。恩度能有效抑制內皮細胞增殖、血管生成和腫瘤生長，改善酸性微環境，并可增加腫瘤不成熟的微血管外周細胞及基底膜，從而使腫瘤血管正常化，降低血管通透性、減低間質液壓，減少血管內物質向外滲出，減輕局部水腫，提高局部氧分壓。

Guan等[5]報道了22例復發鼻咽癌(rⅢ～Ⅳb期)患者，行放療聯合恩度治療，中位隨訪13個月，20例CR，2例PR，3～5級晚期毒性發生率為50%，鼻咽黏膜潰瘍發生率為31.8%，低于韓飛報道的78.3%及40.6%。作者分析，放療誘導的內皮細胞凋亡損傷血管屏障的完整性，導致組織水腫和缺氧，同時缺氧也導致VEGF上調。因此，這種情況會增加血管通透性和組織壞死。恩度聯合放化療可以有效降低鼻咽黏膜壞死的發生率和程度。Zhang等[6]研究表明恩度在胸部腫瘤放療中，可以提高放射治療的敏感性，并通過使血管正常化及下調炎癥介質TGF-β1降低放射性肺損傷的發生。以上的研究表明，恩度不僅在抗腫瘤治療中取得較好的療效，還為防治放射性損傷提供了一條新思路。

使用靶向 VEGF 通路的抗血管生成治療，相關的常見毒性包括：疲勞、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、嚴重出血、胃腸道穿孔、蛋白尿和骨髓抑制。 這可能是由于血管中的生長因子信號通路被干擾，影響生理平衡，從而降低內皮細胞的存活，損害血管的完整性，最終引發毒性反應。恩度作為內源性泛靶點抗血管生成藥物，相對于貝伐單抗、吉非替尼、索拉非尼等，出血的風險明顯下降，在晚期肺鱗癌中的療效及安全性已得到肯定。

本研究中，10例放射性晚期損傷的患者有效率為80%，特別是有2例傳統激素治療無效的患者起到了良好的療效。當然因納入病例較少，且隨訪時間短，只能了解近期療效，遠期是否容易復發尚未能行分析，且入組患者大多數都合并使用了激素等傳統治療，對于分析恩度的作用有一定的影響。下一步，我們將擴大病例數，對患者進行分組比較(傳統治療組對恩度組)。總之，恩度對于鼻咽癌放射性晚期損傷的治療效果可見，確定其臨床效果，還需大樣本的前瞻性研究。