靈芝對糖尿病及其并發癥防治作用的研究進展

白麗娟 徐金東 張一帆 謝意珍 焦春偉

（1廣東省微生物研究所/省部共建華南應用微生物國家重點實驗室/廣東省菌種保藏與應用重點實驗室/廣東省微生物應用新技術公共實驗室，廣東廣州510663；2廣東省心血管病研究所/廣東省人民醫院/廣東省醫學科學院麻醉科，廣東廣州510080；3廣東粵微食用菌技術有限公司，廣東廣州510070）

糖尿病是一種胰島素分泌相對或絕對不足引起的慢性代謝性疾病，主要臨床表現為多飲、多食、多尿及體重減輕等，同時伴隨高血糖和高尿糖狀態。長期高血糖還會導致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經的慢性損害及功能障礙，即糖尿病并發癥。糖尿病并發癥對患者的健康構成威脅，甚至致殘或早亡[1]。據國際糖尿病聯合會統計，2011年全球糖尿病總患者為3億6600萬人，預計到2030年底將上升到5億5200萬人[2]。因此，糖尿病及其并發癥已成為嚴重威脅人類健康的世界性公共衛生問題[3]。

靈芝是比較珍貴的中草藥，在我國有悠久的藥用、食用歷史。靈芝是真菌擔子菌亞門，層菌綱，多孔菌目，多孔菌科，靈芝屬藥用真菌。靈芝主要有多糖類、核苷類、呋喃類、三萜類、生物堿、氨基酸多肽類及微量元素等。靈芝及其提取物具有多種藥理作用，如抗腫瘤、增強免疫功能、降血糖、保肝、抗衰老、抗炎、抗凝血等[4]。已有試驗證實，靈芝多糖能夠提高胰島素敏感性，提高胰島素分泌水平，從而產生降血糖作用[5]。陳偉強[6]等研究表明靈芝多糖對糖尿病大鼠血糖、胰島素的影響，靈芝多糖治療后，糖尿病大鼠血糖水平顯著下降（P＜0.05），血清胰島素顯著升高（P＜0.05），糖尿病大鼠胰島素分泌增多，從而改善糖代謝和脂代謝。靈芝水提取物能抑制糖尿病大鼠的食物攝取，降低血清中的葡萄糖并提升胰島素的分泌水平[7]。靈芝其他的活性成分在糖尿病及其并發癥發展也越來越受到人們的關注。為此，筆者闡述了靈芝及其活性成分在糖尿病防治中的作用和主要機制，為靈芝及其活性成分的藥用和食療價值研究提供科學依據。

1 靈芝及活性成分與糖尿病的關系

1.1 靈芝與肥胖性糖尿病的關系

糖尿病是慢性血糖增高的代謝性疾病，2005年國際糖尿病聯盟提出，肥胖尤其是腹型肥胖是代謝綜合征的重要危險因素。患者出現糖尿病后，其糖代謝和脂代謝的紊亂程度將更加嚴重，造成血糖、血脂上升，脂肪的分布情況也相對變化，這些都會不斷增加肥胖的程度[8]。我國20歲以上的糖尿病患者為9240萬，已經成為全球糖尿病患者最多的國家。既往觀點認為肥胖可引起胰島素抵抗，進而引起糖尿病，但這明顯無法解釋那些代謝正常的肥胖人群。進一步研究發現胰島素抵抗與脂肪沉積的部位有很大關系，內臟脂肪含量過高易導致胰島素抵抗，進而發展成糖尿病患者[9-10]。研究發現，脂肪組織是人體重要的能量儲存器和內分泌器官，但脂肪組織過多積累會導致大量脂肪酸溢出，并異位沉積，從而引發脂質代謝紊亂和胰島素抵抗[11]。而研究發現長時間大量的脂肪酸刺激會使線粒體功能紊亂，進而出現線粒體數量減少，影響葡萄糖的代謝。同時線粒體的功能異常會導致大量氧自由基及氧化的脂肪酸生成，上述物質會通過激活核因子Kappa、白細胞介素6（IL-6）等炎癥因子的相關通路影響胰島素的信號傳導[12-14]。

此外，內臟脂肪組織會導致游離脂肪酸水平增加，同時使載脂蛋白B100（ApoB100）減少、脂蛋白脂酶受到抑制，甘油三酯（TG）轉運出肝的能力受損，最終導致脂肪在肝臟堆積，引起肝臟脂肪變化，進一步加重胰島素抵抗[15]；還會直接導致糖脂代謝紊亂，減低葡萄糖轉運蛋白2（GLUT2）的表達，并損害胰島β細胞分泌胰島素的功能。因此機體內長時間過度產生的高游離脂肪酸與肥胖、高血壓、血脂代謝紊亂、2型糖尿病等代謝綜合癥密切相關[16]。游離脂肪酸主要是通過β氧化分解產生的多種中間代謝產物例如乙酰乙酸、丙酮、乳酸等都可轉化為丙酮酸，經進一步氧化獲得大量乙酰CoA，乙酰CoA是丙酮酸羧激酶變構激活劑，乙酰CoA在丙酮酸羧激酶的作用下轉化為草酰乙酸促進肝糖異生。因此，糖尿病的發生導致機體代謝機制紊亂，在高濃度游離脂肪酸狀態下脂肪酸氧化代謝增強，糖異生底物增多，從而促進糖原分解和糖異生的增加。

靈芝及其分離活性成分對脂代謝活性具有調控作用，可以通過調整炎癥因子表達水平的方式改善肥胖及脂肪異位對人體造成的傷害。胰島素不足，可能導致脂蛋白脂肪酶活性降低，引起外周脂肪組織產生游離脂肪酸（FFA），通常會導致血脂異常，靈芝多糖可在胰島素作用，降低脂類分解水平及TC生物活性酶活性，使外周組織轉運肝臟的TC加速代謝和排泄，從而降低心血管疾病風險[17]。多數研究認為靈芝多糖降糖機制是通過修復胰島β細胞，增加胰島素分泌，以及促進葡萄糖轉運和直接改善葡萄糖在體內的氧化而發揮降糖作用[18]。

1.2 靈芝抗炎作用與糖尿病的關系

胰島素抵抗隨著肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征在世界范圍內的迅速增長，已經成為人們最為關注的問題之一。它既是多種疾病的共同危險因素又是2型糖尿病、代謝綜合征的主要生理學基礎。近年來流行病學與實驗研究資料證實，炎癥與胰島素抵抗之間存在著相關關系，并推測炎癥可能為促進胰島素抵抗的重要因素[19-20]。

炎癥是機體對組織損傷的一種局部保護性反應，它是機體損傷與抗損傷的統一過程，是一種防御性反應，當炎性反應持續存在并超出機體平衡和修復能力時才會損害健康。在正常個體中，該反應能促進遭受破壞的內環境恢復穩態，而在對急性反應高度敏感的個體，這種反應將導致疾病的發生，而非修復。先天性免疫反應中的一系列“崗哨”細胞如巨噬細胞、抗原呈遞細胞、內皮細胞、枯否細胞以及脂肪細胞受到來自感染、化學物質等體外潛在的環境危險刺激時，便通過結構識別受體激活炎癥信號通路，從而釋放各種炎性因子以及炎性介質如腫瘤壞死因子-α（TNF-α），白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、單核細胞趨化蛋白1、核因子κВ（nuclearfac-tor-κB，NF-κB）以及一些脂肪因子等，進而引起胰島素抵抗，胰島素分泌功能障礙[21]。

TNF-α是一非糖基化蛋白，多種細胞如巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞、肥大細胞均具有合成、分泌TNF-α的潛能。有研究發現，脂肪細胞也可以分泌TNF-α[22]。多種胰島素抵抗的肥胖鼠模型脂肪組織中均存在TNF-α的過度表達，其mRNA水平較對照組高2～3倍，而且已有大量證據證明TNF-α參與了胰島素抵抗的形成，在胰島素抵抗的發病機制中起重要作用[23]。HOTAMISLIGIL[24]等報道，在肥胖小鼠體內發現炎性因子TNF-α的表達，TNF-α與可溶性的TNF-α受體結合后可以降低動物體內胰島素抵抗的程度。應用靈芝顆粒治療2型糖尿病患者，可明顯降低2型糖尿病患者的血糖水平，有效改善胰島素抵抗（IR）程度，作用機制可能與其有效上調炎癥因子脂聯素、降低瘦素水平有關，從而減輕機體炎癥狀態，有效改善胰島素抵抗程度[25]。毛春譜[26]等對鏈脲佐菌素（STZ）所致糖尿病大鼠予以不同劑量靈芝多糖進行治療性灌胃，結果顯示，靈芝多糖可能通過下調糖尿病大鼠腎病中轉化生長因子（TGF-β1）和IV型膠原（CO-IV），減少細胞外基質積聚，起到對糖尿病大鼠腎臟保護作用。ZHANG[27]等發現靈芝多糖可以通過激活核因子κВ（nuclearfac-tor-κB，NF-κB）和抑制自由基的形成，從而扭轉由四氧嘧啶引起的胰島細胞的流失。

1.3 靈芝對糖尿病及其并發癥的治療作用

靈芝及活性成分對糖尿病患者及動物模型血糖、血脂及胰島素水平具有一定的調節作用。研究顯示，靈芝多糖具有明顯的降血糖、增加胰島素分泌、改善糖耐量[28]、調節血脂、延緩糖尿病并發癥的作用。亢建國[29]采取運動及靈芝多糖干預來觀察其對大鼠血清胰島素及β細胞功能指數（HBCI）和胰島素敏感性指數（ISI）的影響，發現經運動和靈芝多糖干預后，靈芝多糖均可以增加血清胰島素、增強β細胞功能及胰島素敏感性，而且合理運動結合補充靈芝多糖在升高血清胰島素水平和增強β細胞功能上明顯優于單純運動，而在增加胰島素敏感性上則明顯優于單純補充靈芝多糖。靈芝多糖更側重于增加胰島素分泌，胰島素分泌增加可通過促進β細胞修復和刺激現有β細胞分泌來增加胰島素濃度。張慧娜等通過對離體大鼠胰島細胞的研究結果顯示，靈芝多糖GL-PS能直接促進β細胞分泌胰島素，并推測靈芝多糖GL-PS可能通過促進胰島β細胞葡萄糖轉運蛋白2（GLUT2）的蛋白表達，從而有助于葡萄糖轉運入β細胞，促進胰島素外Ca2+內流而促進胰島素釋放[30]。

糖尿病相關并發癥是疾病治療和患者生存質量的重要影響因素。靈芝多糖在糖尿病患者皮膚損傷的免疫調節中發揮著十分重要的作用。在糖尿病患者皮膚損傷時，細胞可能會凋亡，增殖停滯，糖尿病皮損難以恢復。王海鷹用靈芝多糖處理糖尿病患者皮膚損傷，24 h后檢測細胞周期變化，發現靈芝多糖處理后可以明顯促進細胞周期G1期到S期轉換，從而促進細胞分裂和增殖，對改善糖尿病皮損有著十分重要的作用[31]。

鄭麗相關研究證實中高劑量靈芝多糖可以提高血清中過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）活力，增強機體清除氧自由基的能力，減少氧自由基對心肌的刺激和損傷作用，進而降低血清晚期糖基化終末產物（ACE）水平和心肌纖維化程度，延緩糖尿病心肌纖維化并發癥的進程[32]。

CHENG等研究還發現，在糖尿病小鼠的傷口上涂抹靈芝多糖提取液和克里諾姆凝膠有明顯的真皮愈合作用，可促進皮膚再生，加速傷口閉合[33]。靈芝多糖提取液能夠刺激傷口周邊的炎癥細胞、纖維母細胞和角質細胞，使得肉芽組織得以迅速成熟，疤痕寬度明顯減小。

王堯等發現靈芝能明顯降低糖尿病鼠的尿微量白蛋白的排泄率及形態學異常，并在某種程度上抑制轉化生長因子（TGF-β1）的表達和合成，表明靈芝對糖尿病鼠早期腎臟病變有一定的抑制作用[34]。薛華等研究發現靈芝多糖能夠明顯改善2型糖尿病（T2DM）大鼠血流動力學參數，降低其氧化應激的水平[35]。喬進等聯合應用靈芝多糖和二甲雙胍在改善2型糖尿病大鼠模型心肌重構方面明顯優于單用，可能與調節心肌膠原容積分數，改善心肌血流動力學及下調心肌基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）的表達有關[36]。

2 靈芝藥代動力學研究

藥代動力學（Pharmacokinetics，PK）是藥物代謝和藥物動力學的總稱，它是研究藥物在生物體內的吸收、分布、代謝和排泄過程及規律的一門學科。從藥物發現到新藥上市的過程是一個長周期、高投入、高風險的過程，大約40%的候選藥物因為其毒藥物動力學（ADME）特性不佳而被淘汰。因此，在現代藥物研發過程中，化合物的藥代動力學性質已成為評判其成藥性的重要標準，通過早期ADME評價，可極大避免藥物后期因為此種原因被淘汰而帶來的巨大經濟和時間損失。目前關于靈芝藥代動力學的研究主要集中在靈芝三萜。薛彬彬等在口服靈芝總三萜大鼠血漿中檢測到靈芝酸C2、靈芝酸C6、靈芝酸G、靈芝酸B和靈芝酸A，說明靈芝總三萜中靈芝酸單體可以被直接吸收入血[37]。WANG等首次報道了口服靈芝總三萜后大鼠血漿中靈芝酸C2、靈芝酸B、靈芝酸K和靈芝酸H的藥代動力學特性，四種靈芝酸均可以快速吸收入血，其Mmax小于40 min，其Vd值均大于大鼠血液總體積，提示這四種靈芝酸在大鼠器官中分布廣泛，四種靈芝酸的血藥濃度時間曲線的末端均有微弱的第二個吸收峰，推測靈芝酸的吸收過程中存在肝腸循環的現象[38]。

GUO等人對靈芝酸C2在大鼠血漿中藥物濃度隨時間的變化檢測發現，靈芝酸C2可以快速吸收入血，Tmax為25.19 min，并且消除緩慢，在480 min具有雙吸收峰，提示靈芝酸C2在代謝吸收的過程中存在肝腸循環[39]。CHEN等對靈芝酸T藥代動力進行考察，口服給予大鼠后靈芝酸T的血藥濃度時間曲線在60 min和180 min各有一個吸收峰，其絕對生物利用度為41.98%[40]，靈芝醇F的生物利用度為10.5%[41]。CHENG等對靈芝酸D及其試驗大鼠體內主要代謝產物靈芝酸B的藥代動力學特性進行考察。靈芝酸D制備成脂質納米制劑后其生物利用度從22%升高到70%，從107.18 ng/mL升高到1555.59 ng/mL，吸收速率加快，Tmax從2.00 h降低到0.36 h。靈芝酸D吸收進入大鼠血漿后，快速生成靈芝酸B，靈芝酸D和其代謝產物靈芝酸B的藥代動力學特性相近，且均有雙吸收峰[42]。

現代研究表明，靈芝的藥理作用涵蓋內、外、婦、兒、五官各科疾病。靈芝不同于一般藥物對某種疾病的治療作用，亦不同于一般營養保健食品只對某一方面營養素的不足進行補充和強化，而是在整體上雙向調節人體機能平衡，調動機體內部活力，調節人體新陳代謝機能，提高自身免疫能力，促使全部的內臟或器官機能正常化。靈芝多糖可以升高小鼠血糖胰島素水平，降低血糖濃度，起到降血糖的作用[43]。

蛋白質酪氨酸磷酸酶IB（PTPIB）是糖尿病重要的藥物作用靶點，體外實驗表明靈芝蛋白多糖提取物可以抑制PTPIB活性[44]，糖尿病模型小鼠體內試驗結果顯示靈芝多糖具有劑量依賴性的降血糖降血脂作用，可以升高血中胰島素水平，抑制PTPIB活性，降低糖尿病模型小鼠骨骼肌細胞中PTPIB的蛋白表達[45]。

靈芝蛋白LZ-8可以顯著降低淋巴細胞浸潤，增強糖尿病模型小鼠體內胰島素的抗體監測。LZ-8能夠降低血糖濃度，對2型糖尿病均有治療作用[46]。靈芝三萜和多糖是靈芝的兩種主要藥理活性成分，靈芝作為臨床治療及日常保健廣泛使用的中草藥，在降血糖、抗腫瘤、提高免疫力等方面具有非凡的作用，有必要利用先進技術和手段開發新的靈芝降血糖藥物，為靈芝的進一步開發利用提供參考。

3 展望

傳統中藥靈芝是擔子菌綱多孔菌科靈芝屬真菌赤芝和紫芝的子實體，古書記載靈芝具有養心安神、補氣益血、滋補強壯、扶正固本的功效。現代研究表明靈芝具有調節免疫系統、保護心腦血管系統、降血糖作用、保護神經系統、調節呼吸系統、抗氧化、抗腫瘤等作用。對于靈芝與糖尿病防治的關系而言，靈芝對血糖、胰島素敏感性、炎癥因子及其血脂水平具有調控作用，然而，多數結論是建立在動物試驗的基礎之上。隨著靈芝活性成分的結構特性及生物學作用機理的研究深入，希望后續多開展大型臨床對照試驗，進一步探究靈芝在人體內血糖和改善糖尿病并發癥分子水平的作用機制、相關藥動學和藥效學及毒副作用，將靈芝開發成有效的糖尿病及其并發癥防治的新型天然藥物，為廣大患者造福。