超聲成像技術(shù)對(duì)乳腺癌新輔助化療療效評(píng)估研究進(jìn)展

曹文斌，陳 琴， △，羅 俊，吳 昊，陳 杰

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

乳腺癌是中國(guó)女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，2016年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)結(jié)果顯示亞洲地區(qū)乳腺癌發(fā)病率以每年1.1%的速率增長(zhǎng)[1]。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是乳腺癌術(shù)前綜合治療的重要組成部分，可以使腫瘤縮小，降低病理分期。根據(jù)NCCN最新指南[2]，乳腺癌NAC的意義可歸納為三點(diǎn)：①使腫瘤降期以利于手術(shù)；②如果可以實(shí)現(xiàn)病理完全反應(yīng)(complete pathologic responders，pCR)，則表明具有更好的長(zhǎng)期效果；③有保乳意愿的患者可提高保乳率。因此，早期準(zhǔn)確評(píng)估化療療效對(duì)個(gè)體化術(shù)前治療和預(yù)后至關(guān)重要。超聲成像技術(shù)多樣，是一種實(shí)時(shí)、安全、無(wú)創(chuàng)的影像學(xué)方法，常規(guī)超聲可描述腫瘤的大小、形態(tài)、血流及腋窩淋巴結(jié)變化，超聲新技術(shù)可對(duì)腫瘤體積、內(nèi)部血管等細(xì)微結(jié)構(gòu)及腫瘤的軟硬程度行進(jìn)一步評(píng)估，能有效評(píng)估其療效。本文綜述了超聲成像技術(shù)在評(píng)估NAC療效方面的研究進(jìn)展。

1 常規(guī)超聲

目前，最常用的NAC療效評(píng)價(jià)是實(shí)體腫瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST[3]。根據(jù)治療前后所測(cè)腫瘤最長(zhǎng)徑(或分裂病灶的最長(zhǎng)徑之和)變化程度分級(jí)。但該標(biāo)準(zhǔn)均認(rèn)為有不足之處：新輔后腫瘤退行模式為向心性退縮或非向心性退縮，后者腫塊大小變化不明顯，但瘤細(xì)胞的密度發(fā)生了明顯變化[4]；另有研究證實(shí)[5]，化療過(guò)程中，腫瘤血管的變化要先于其形態(tài)的改變，傳統(tǒng)的成像方法(超聲，磁共振等)無(wú)法準(zhǔn)確區(qū)分治療后的組織壞死、纖維化成分以及殘余病灶。趙越等[6]分析了188例乳腺癌 NAC患者，結(jié)果顯示以病理 MP分級(jí)為診斷金標(biāo)準(zhǔn)，常規(guī)超聲診斷 Kappa值僅為0.295[7]，病理 MP分級(jí)中，在 G1、 G4、 G5級(jí)中超聲具有一定效果，但在 G2和 G3中符合率較差。蘇琳等[8]回顧分析了81例乳腺癌 NAC患者，發(fā)現(xiàn) NAC2周期及4周期后腫瘤血流分級(jí)明顯降低甚至消失，血流速度和阻力指數(shù)均有不同程度的降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。超聲評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確率為80.5%，敏感性為89.8%，特異性為60.7%。但整體準(zhǔn)確率仍不高。筆者認(rèn)為，二維超聲僅測(cè)量腫瘤最長(zhǎng)切面，受操作醫(yī)生影響大，且無(wú)法準(zhǔn)確區(qū)分腫瘤和正常腺體組織，需結(jié)合多種影像學(xué)檢查提高準(zhǔn)確性。

2 三維超聲成像(three-dimensional ultrasound imaging)

相比常規(guī)超聲，三維超聲(3D-US)在顯示矢狀及橫狀切面的基礎(chǔ)上，增加了冠狀切面，能更直觀地觀察腫瘤形態(tài)及生長(zhǎng)方式。其不規(guī)則體積測(cè)量技術(shù)(VOCAL)能有效勾畫(huà)并測(cè)量腫瘤體積[9，10]，三維彩色多普勒成像(3D-CDI)和三維彩色血管造影(3D-CPA)可以更清晰地顯示腫瘤內(nèi)部和周?chē)难汗?yīng)情況[11]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道3D-US較常規(guī)超聲更直觀，在NAC療效評(píng)估中優(yōu)于常規(guī)超聲，但其體積勾畫(huà)過(guò)程中亦難以區(qū)分腫瘤邊界[12]。自動(dòng)乳房全容積成像(automated breast volume scanner，ABVS)是一種新型的三維超聲成像技術(shù)，可構(gòu)建乳房的三維結(jié)構(gòu)。可顯示整個(gè)乳房的病變，病變與周?chē)袤w組織分界更加清晰，較3D-CEUS信息更全面。文歡等[13]報(bào)道了103例乳腺4類(lèi)小結(jié)節(jié)，ABVS結(jié)合常規(guī)超聲能有效提高其良惡性診斷效能，明顯優(yōu)于常規(guī)超聲。駱瑞珍等[14]回顧性分析了98例乳腺腫塊的 ABVS圖像，結(jié)果顯示 NAC前后治療有效組患者腫瘤面積及體積明顯低于同組治療前與治療無(wú)效組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有研究顯示[15]在乳腺癌 HER2表達(dá)陽(yáng)性患者中，NAC前后腫瘤體積與其有顯著相關(guān)性，ABVS分別測(cè)量長(zhǎng)度，寬度和高度的三條最長(zhǎng)直徑線，并計(jì)算體積。經(jīng)過(guò)2個(gè)化療周期(V2)和4個(gè)周期(V4)后，HER2陽(yáng)性組的腫瘤體積顯著低于HER2陰性組。V2及 V4體積變化能有效預(yù)測(cè) HER2陽(yáng)性患者 NAC療效。

3D-CEUS結(jié)合了三維超聲和CEUS的優(yōu)勢(shì)，可以立體顯示腫瘤內(nèi)血管的空間分布，客觀地評(píng)估腫瘤血供的豐富程度[16]。Jia等[16，17]根據(jù)乳腺腫瘤周?chē)艿姆植肌⒀艿淖冃巍⒀艿暮穸取⒋┩秆艿拇嬖谂c否及腫瘤灌注等，乳腺腫瘤后微血管的變化程度獲得了3D-CEUS綜合評(píng)分，并且該評(píng)分與動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(DIE-MRI)一致性很好。能有效評(píng)估乳腺癌 NAC后是否達(dá)到病理完全緩解(PCR)或達(dá)到組織顯著反應(yīng)(MHR)，在 NAC療效評(píng)估中具有廣泛應(yīng)用前景。然而，3D-CEUS是一種無(wú)法定量分析的動(dòng)態(tài)掃描過(guò)程，其半定量分?jǐn)?shù)受操作者的主觀影響。其評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)需多個(gè)有資質(zhì)的醫(yī)生共同得出結(jié)論更為妥當(dāng)。

3 超聲造影

超聲造影(Contral-Enhenced ultrasound，CEUS)是通過(guò)外周靜脈團(tuán)注微泡造影劑，利用氣體反射、散射和折射等物理特性及與人體組織不同的聲學(xué)特性，增加血流或病變與鄰近組織之間的聲阻抗差異，從而增強(qiáng)病變組織的顯像。目前，中國(guó)常用的造影劑是Sonovue，微泡的直徑為2.5微米，可以通過(guò)肺循環(huán)，可進(jìn)入腫瘤毛細(xì)血管，但不能透過(guò)血管進(jìn)入周?chē)M織，為純血池顯像[18，19]。NAC后腫瘤血管系統(tǒng)的變化先于形態(tài)學(xué)的變化[7]，因此血流灌注的變化對(duì)于療效評(píng)估至關(guān)重要。注入造影劑后，微氣泡經(jīng)過(guò)肺循環(huán)及體循環(huán)到達(dá)人體組織及器官，超聲觀察同一個(gè)病灶切面在不同時(shí)刻造影劑的濃度變化，選擇感興趣的區(qū)域并適擬合生成時(shí)間-強(qiáng)度曲線(TIC)。分析指標(biāo)包括上升時(shí)間(RT)、峰值強(qiáng)度(PI)和曲線下面積(AUC)平均通過(guò)時(shí)間(MTT)，流入斜率(WIS)，高峰時(shí)間(TTP)等。同時(shí)也能觀察增強(qiáng)后腫瘤的大小及腫瘤內(nèi)是否出現(xiàn)無(wú)增強(qiáng)壞死區(qū)。目前，國(guó)內(nèi)外研究表明，NAC后PI、AUC和WIS有不同程度的降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19～22]。然而，胡向東等[23]提出，由于不同超聲診斷儀在血管造影模式下的成像模式不同，TIC中不同患者的PI可能存在差異。提出了一個(gè)新的參數(shù)-峰值強(qiáng)度變化率(CROPI)，以反映兩個(gè)峰值強(qiáng)度的變化率，避免不同儀器和成像模式對(duì)功效判斷的影響。經(jīng)過(guò)2個(gè)周期后，CROPI與NAC后的腫瘤病理分級(jí)呈正相關(guān)，病理有效組的CROPI顯著高于無(wú)效組。在一定程度上，它可以預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期化療的療效。另有學(xué)者提出 TTP系數(shù)(病灶與周?chē)Ｈ橄傧袤w組織達(dá)峰時(shí)間的比值)的概念[24]，回顧性分析27例新輔化療患者，病理有效組化療前TTP系數(shù)明顯高于無(wú)效組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可有效預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期化療的療效。

4 超聲彈性成像

常規(guī)超聲顯示組織聲阻抗的差異，而彈性成像顯示組織機(jī)械性質(zhì)的差異。實(shí)時(shí)剪切波彈性成像(SWE)是一種新的彈性成像技術(shù)，通過(guò)測(cè)量組織的楊氏模量來(lái)反映組織的彈性變化。模量值越大，說(shuō)明組織硬度越硬，模量值越小，則組織偏軟。目前彈性成像在乳腺疾病應(yīng)用較廣，毫米級(jí)別高分辨率能有效檢測(cè)病變組織的軟硬程度，是對(duì)傳統(tǒng)超聲的有效補(bǔ)充[25]。相關(guān)研究報(bào)道彈性成像硬度最大值及平均值能有效評(píng)評(píng)估乳腺包塊的良惡性[26，27]。NAC后，腫瘤的病理反應(yīng)復(fù)雜，化療期間腫瘤內(nèi)有不同程度的壞死和組織纖維化。臨床觸診乳腺癌 NAC后腫瘤可有不同程度變軟，變化明顯時(shí)，觸診區(qū)分腫瘤和正常組織較困難，彈性成像能對(duì)腫瘤整體及局部軟硬變化程度進(jìn)行定量評(píng)估，有效補(bǔ)充臨床觸診。部分學(xué)者對(duì)接受 NAC治療4～8周期的乳腺癌患者行彈性成像檢查，結(jié)果顯示化療有反應(yīng)組彈性成像評(píng)分明顯降低，評(píng)分較低組中緩解率高于評(píng)分較高組。王硯[28]等研究證明運(yùn)用應(yīng)變比值法評(píng)估NAC前后的彈性變化，選取正常乳腺組織或脂肪組織作為參照，前后應(yīng)變比值變化均有明顯差異。周潔瑩等[29]報(bào)道了行 SWE檢查的 NAC患者43例，結(jié)果顯示彈性與病理學(xué)評(píng)價(jià)一致性較好，Kappa值為0.61，SWE評(píng)估療效的敏感度為88.6%，特異度為77.8%，準(zhǔn)確度為86.3%，病理有效組的彈性值的最大差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。彈性成像可無(wú)創(chuàng)評(píng)估NAC前后腫瘤的硬度變化，為臨床評(píng)估提供更多影像學(xué)證據(jù)，應(yīng)用前景較好。另有研究證明對(duì)于 NAC有效的患者在化療早期腫瘤硬度即發(fā)生改變，而無(wú)效者硬度改變不明顯，隨著化療時(shí)間的延長(zhǎng)，病變?chǔ)max(彈性最大值的差異)逐漸增加。其中，病理反應(yīng)顯著，第2、4、6周期之間的Emax差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 Emax可早期預(yù)測(cè) NAC療效。彈性成像具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但也有局限性：對(duì)操作者手法要求很高，鑒于成像原理，需操作者力度平均；成像質(zhì)量易受到干擾(如患者呼吸、脂肪層厚度、周?chē)懿珓?dòng)等)；對(duì)于較大的腫塊，取樣框不能全部取樣，沒(méi)有足夠空間與周?chē)＝M織對(duì)比；較深的腫塊，彈性不能充分填充。

5 超微血管成像

傳統(tǒng)的CDFI血流成像只能顯示直徑為0.2毫米，流速為1厘米/秒的血流信號(hào)[30]，并且不可能顯示低流速的微小血管。超微血管成像(SMI)是一種新型的血流成像技術(shù)，分為彩色成像模式(cSMI)和灰度成像模式(mSMI)。通過(guò)多普勒原理，可以提取微血管和低速移動(dòng)組織之間的差異，并且可以非侵入地顯示直徑為0.1 mm的低速微血管。因此，傳統(tǒng)的CDFI不能敏感地檢測(cè)腫瘤內(nèi)的血流信號(hào)，但SMI可以在一定程度上彌補(bǔ)其不足。馬燕等[31]報(bào)道CDFI和SMI在檢測(cè)惡性乳腺腫塊時(shí)血流豐富度存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另有研究報(bào)道[32]在 mSMI模式下良惡性病變血管形態(tài)特征有明顯差異，但李響等[33]認(rèn)為CDFI和SMI在惡性乳腺腫塊的檢測(cè)中其敏感性和準(zhǔn)確性統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有顯著差異。化療期間，化療藥物殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)抑制一系列血管生成因子，影響微小血管形成。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[34]，NAC后乳腺癌腫瘤中VEGF和微血管密度(MVD)顯著降低。袁惠等[35]研究證實(shí)，NAC后腫瘤血流分級(jí)明顯低于化療前，且病理相關(guān)性良好。

綜上所述，各種超聲成像技術(shù)相輔相成，可以有效評(píng)估NAC前后的療效，為臨床治療提供更全面的信息。在療效評(píng)估的基礎(chǔ)上，尋找早期預(yù)測(cè)化療療效的超聲成像指標(biāo)顯得更加重要，需擴(kuò)大樣本量更深入研究。