131I治療分化型甲狀腺癌的不良反應及預防措施的研究進展

楊曉珍，李江城，邱蘇云，董麗華

(中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二○醫院核醫學科，云南 昆明 650032)

甲狀腺癌是最常見的內分泌惡性腫瘤，其中分化型甲狀腺癌 (differentiated thyroid carcinoma，DTC)占甲狀腺癌的90%，近年來DTC發病率明顯上升。目前“手術 +131I治療 + 促甲狀腺激素抑制治療”仍是DTC最有效的治療方法，也是今后治療的發展趨勢[1]。按照DTC診療指南中復發危險度分層標準，131I治療可使中、高危DTC術后患者獲益[2]。但131I是放射性藥物，治療后仍會出現一些不良反應，針對這些不良反應，醫護人員預防及對癥的采取相應的處理措施，將減輕患者痛苦，保證治療順利完成。131I治療的不良反應可發生在多個組織器官。按照發生的時間早晚可以將其分為早期反應、中期反應和晚期反應[3～5]。通常早期反應發生的時間為治療后10天內，常見的有急性涎腺炎、口干、嗅覺及味覺異常、惡心嘔吐等胃腸道反應；中期反應多為治療10天至1年，常見的有慢性涎腺炎、結膜炎、骨髓造血功能減退、暫時性卵巢及睪丸功能減退；極個別患者出現喉返神經受損、急性放射性肺炎、肺纖維化等；晚期反應則出現在治療結束1年后，包括唾液腺管阻塞、淚小點膜閉、肺纖維化、再生障礙性貧血，但發生率極低。131I治療的不良反應其發生率與嚴重程度受多種因素影響，因此很難預期[3]。本文旨在對131I治療DTC的不良反應及預防處理措施進行綜述，希望能給臨床核醫學醫護人員提供參考，保障131I治療的順利進行，為臨床DTC的131I規范化治療提供經驗。

1 不良反應的表現及預防處理措施

1.1 脫發131I治療引起脫發是非常罕見的。若患者出現明顯的脫發一般不是由131I治療直接引起，而是因術后甲狀腺激素缺乏或攝入不足導致甲狀腺功能減退，進而引起脫發[6]。預防處理措施：術后及131I治療后盡早給予口服甲狀腺激素的替代及促甲狀腺激素抑制治療，并定期復查甲狀腺功能，根據檢查結果進一步調整激素的用量，從而緩解甲減引起的一系列癥狀[6]。

1.2 眼/鼻淚管由于淚腺會生理性的攝取少量碘，并隨著淚液分泌至眼球表面，最終通過鼻淚管進入鼻腔。所以131I治療過程中放射性碘可能會對淚腺、結膜、角膜及鼻淚管等造成不同程度輻射損傷。其中淚腺炎會導致眼球干燥癥；鼻淚管損傷會導致淚小點膜閉及結膜炎。關于131I治療引起淚腺炎的發生率并未見確切的報道，但Zettinig等[7]報道大約有92%的患者出現淚液減少，16%的患者出現眼球干燥癥；Solans等[8]報道在出現眼球干燥癥的這16%的患者中有33%干眼的癥狀至少會持續2年；Zettinig[7]及Kloos[9]等報道的鼻淚管阻塞引起淚小點膜閉的發生率分別為11%及2.6%；Alexander報道[6]的慢性或復發性結膜炎的發生率為23%。以上不良反應均較輕微，多可自行緩解，極少數癥狀明顯者可采用以下預防處理措施：①紅霉素、潔霉素和磺胺醋酰鈉為廣譜抗生素，滴眼后對局部炎癥的控制作用良好；②地塞米松對物理、化學、生理及免疫等引起的炎癥都有很強抑制作用，可減輕炎癥滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬反應，從而改善癥狀。在炎癥后期可抑制毛細血管和纖維細胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。

1.3 味覺與嗅覺味蕾是人體的味覺感受器，主要分布在舌背部的表面和舌緣，可以感受甜、咸、酸、苦四種基本性質的味覺。味覺和嗅覺的受體在部分感覺細胞中常常結合，從而產生相互的影響，味覺的障礙會在一定程度上影響嗅覺的辨別。正常的唾液量可以使味覺物質分子與味蕾保持接觸，并保護黏膜，防止味蕾萎縮，當唾液量不足時，味覺物質不能到達味蕾感受器，因此不能正常感覺味覺。常見于口干癥、干燥綜合征的患者。念珠菌可侵襲味蕾以至阻塞味孔，且產生的味覺抑制物質也可以引起味覺障礙；大部分白色念珠菌感染的患者會出現唾液減少，間接影響味覺。另外131I可直接破壞味蕾并影響味覺。131I治療后有2%～58%的患者出現味覺及嗅覺異常[10]，最早可出現在治療后的24小時內[11]。雖然典型的味覺障礙是暫時的，但仍然有大約37%的患者該癥狀會持續4個月，甚至1年[7]。預防處理措施：①口服131I后囑患者用清水漱口，減少藥物對味覺感受器的刺激；②保護唾液腺，預防口腔干燥，同時也降低了念珠菌感染的幾率；感染發生時可給予抗真菌藥物治療，如氟康唑、伊曲康唑等[10，11]。

1.4 頭頸部腺體及毗鄰神經

1.4.1唾液腺及面神經 唾液腺是體內能攝取和分泌碘離子的腺體之一，DTC患者在接受131I治療時，涎腺對131I的濃集使涎液中藥物濃度高于血漿中 30～40 倍，這是唾液腺炎發生的原因[12]。服131I后腮腺放射性在24 h達高峰；頜下腺放射性持續幾天；舌下腺放射性持續常在7 d以上。在涎腺中，腮腺體積最大，攝取131I的量最多，受損的程度也較重，腮腺部位的腫脹和觸痛一般最明顯[13]。131I治療導致唾液腺損傷，包括唾液腺炎和唾液腺管的閉塞，進而引起疼痛或腫脹。唾液腺炎的發病率從10%～67%[10]。唾液腺炎還可能引起口腔干燥(發病率2%～55%)；口腔干燥則可導致口腔菌群失調，增加齲齒和念珠菌感染的風險。唾液腺管的損傷可能引起腺管的炎癥反應，從而導致纖維化及狹窄，甚至阻塞。這些改變可能引起突發的腫脹或劇痛。預防處理措施：①口服131I后 1～2 周內，鼓勵病人多飲水、口含維生素 C或嚼口香糖；②常規給予強的松等措施對緩解唾液腺炎時涎腺腺體和分泌導管的水腫，促進涎腺快速排出131I和減輕疼痛癥狀均有明顯的作用[13]；③應該強調，在治療前應仔細詢問涎腺的有關病史，必要時進行涎腺顯像，若發現有急、慢性炎癥的表現，131I 治療應推遲到炎癥緩解之后進行[13]。

131I治療引起面神經麻痹是非常罕見的[14]。發生機制主要是由于131I引起唾液腺炎癥及水腫，毗鄰的面神經受到腫脹腺體的壓迫所致。預防處理措施：積極預防及緩解唾液腺炎癥就能有效的防止面神經麻痹的發生。

1.4.2術后殘留甲狀腺及喉返神經131I治療的目的是清除術后殘留的甲狀腺組織，所以說放射性甲狀腺炎在某種意義上并不能稱之為131I治療的不良反應，而更應該被認為是治療的目標。放射性甲狀腺炎的臨床表現包括局部腫脹、敏感和疼痛，此外還可出現頸部及雙耳疼痛、吞咽困難。據研究報道放射性甲狀腺炎的發生主要與甲狀腺殘留量、吸131I率、服131I活度和甲狀腺對131I的吸收劑量有關[15，16]。預防處理措施：①提高DTC手術的質量，盡可能完整的切除甲狀腺組織是減少放射性甲狀腺炎的關鍵[17]；②輕度無菌性甲狀腺炎，多于1周左右自行消退，不需處理或用簡單的鎮痛藥；③明顯的頸部腫脹，壓迫氣管或食管引起呼吸、吞咽困難的應該立即給予糖皮質激素靜脈輸注及吸氧，觀察血氧飽和度及各項生命體征，若出現嚴重的呼吸困難時，需作氣管切開。Lee報道了131I治療引起喉返神經損傷的案例[18]，主要發生機制是治療后甲狀腺組織水腫壓迫喉返神經所致。預防處理措施：積極預防及緩解放射性甲狀腺炎的發生是防止131I治療后喉返神經損傷的關鍵。

1.4.3甲狀旁腺 發生甲狀旁腺功能減退最常見的原因是由于手術引起，如甲狀旁腺手術或甲狀腺癌全切術。據報道，甲狀腺手術引起的甲狀旁腺功能減退往往發生于術后的幾天至幾周內，而且主要為暫時性甲狀旁腺功能減退，發生率在6.9%～46%，而手術引起的持續性甲狀旁腺功能減退的發生率則在0.9%～1.6%[19]。由于甲狀腺癌手術后的甲狀腺殘余組織一般均靠近甲狀旁腺，在放射性131I治療過程中，甲狀腺組織內所攝取的放射性131I衰變所產生的β粒子，其射程可達2 mm，理論上存在對其臨近的甲狀旁腺產生電離輻射損傷的可能[20]。甲狀旁腺功能減退常缺乏特異的癥狀，與低鈣血癥的癥狀往往也并不相符[21]。

預防處理措施：①在治療過程中有必要定期隨訪其血清甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)水平，以期及時發現由131I清甲治療而引起的甲狀旁腺功能減退；②鈣劑和維生素D及其衍生物的應用：服鈣劑和維生素D制劑時，藥物劑量的調整應兼血鈣和磷水平以及尿鈣排量，治療不足會有手足搐搦發作和基底節鈣化等并發癥，治療過度有高鈣血癥和泌尿系結石發生風險。當血鈣尚未達到目標值而24小時尿鈣已>8.75 mmol(350 mg)時，可考慮加用雙氫克尿噻和鉀鹽(如枸櫞酸鉀)，以促進腎臟遠曲小管對鈣的重吸收。密切監測血鈣磷和24小時尿鈣；③PTH替代治療：理論上應為甲旁減最理想的治療，已有基因重組的人PTH制劑上市，但目前多用于骨質疏松治療。多項臨床試驗提示PTH1-34皮下注射治療較傳統的補充鈣劑和維生素D的治療可以更好地使血鈣達正常范圍，并減少高尿鈣發生，因此可減少腎結石、腎功能不全的發生率。但因其價格太高，且長期應用的安全性證據仍不充分，FDA目前尚未批準PTH用于兒童和24歲以下的成人。即使是在成人，PTH治療甲旁減的適應證也還未被FDA批準；④甲狀旁腺移植[20，21]。

1.5 中樞神經系統

1.5.1腦 DTC并發腦轉移的患者，若腦轉移灶可攝取131I，則有發生突發性腦水腫的風險，腦水腫進行性惡化甚至會導致患者死亡[22]。預防處理措施：①保持水、電解質平衡。入水量應稍少于失水量，一般控制在1500～2000 ml/d，補液以糖為主，根據尿鈉高低補鹽；②脫水劑的應用。呋塞米常用劑量為10-20 mg/6-12 h，脫水效果一般，易于反彈，由于大量水分和電解質的排出，應注意水和電解質平衡。20%甘露醇應用最普遍，但只有在血腦屏障正常的腦內起作用。劑量每公斤體重1～3 g每4～6 h快速滴注1次，根據病情和顱內壓監測調整，腎功能不全和休克患者慎用；③血漿白蛋白可協同甘露醇作用；④常用的糖皮質激素地塞米松，每日分數次投藥，起始用10 mg，然后用4 mg，每日4次。如在48 h內起效，則應維持此劑量至神經系統危急癥狀緩解后再減量。給予規范預處理的患者腦水腫的發生率顯著下降。

1.5.2脊髓 放射性脊髓病是由電離輻射超過脊髓承受范圍而造成的損傷。131I治療DTC引起放射性脊髓病非常罕見，Murakami等曾經報道131I治療可引起DTC脊髓轉移患者出現放射性脊髓病[23]。臨床主要表現為相應部位的疼痛和功能障礙(包括肢體的運動、感覺及二便障礙)，其損傷程度與輻射強度、持續時間、照射部位以及個體耐受有關。預防處理措施：①按照治療指南嚴格控制放射性碘每次治療及累計治療活度；②給予維生素B1、維生素B12、維生素B6及神經節苷脂等促神經代謝營養藥物；③類固醇糖皮質激素常用甲基潑尼松，早期沖擊量，然后逐漸減量致停藥；④手術治療：對上運動神經元受損導致的肢體痙攣性癱瘓，肌張力明顯增高時可行選擇性脊神經后根切斷術；⑤物理康復治療：理療及針灸宜同時應用[23]。

1.6 呼吸系統131I治療DTC彌漫性肺轉移，可顯著改善患者預后。但131I在治療DTC病灶的同時，對肺組織造成照射損傷，嚴重時可發生放射性肺炎、肺纖維化，故131I治療DTC彌漫性肺轉移，肺組織是重要的劑量限制器官。在不同的臨床研究中[24]，不到2%的患者出現急性放射性肺炎，另外有不超過3%的患者出現廣泛的肺纖維化或肺損傷。為了減少減輕急性反射性肺炎及肺纖維化的發生及嚴重程度，Rall[25]和Benua[26]等建議將48小時內全身滯留131I的活度限制在80 mCi(2.96 gBq)以內。隨著治療次數的增加，肺內DTC彌散性轉移灶數目的減少、攝碘能力的降低，經驗性固定活度法治療DTC彌散性肺轉移，放射性肺炎、肺纖維的發生率也隨著降低。對于部分DTC彌散性肺轉移患者，隨著累積服用131I活度的增加，肺功能受損的機率及程度可能會隨之增加，這不但與131I對肺組織的照射損傷有關，還與DTC病灶本身對肺功能的損害有關。預防處理措施：①為預防放射性肺炎的發生，應嚴格控制131I單次治療活度及累計治療活度；②在治療后，應嚴密隨訪及觀察患者有無呼吸道癥狀及體溫升高；③治療方法主要是對癥治療，肺部繼發感染給予抗生素。早期應用糖皮質激素有效，一般采用潑尼松治療；④給予氧氣吸入能改善低氧血癥[27]。

1.7 消化系統131I治療DTC時，剩余的藥物經消化道排出體外，在這個過程中131I會對胃腸道產生不同程度的照射并出現一系列相關的不良反應，常見的臨床表現為惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉及便秘等[25]。嚴重的消化道反應甚至對患者的日常工作及生活造成顯著影響。雖然131I治療后胃腸道反應較常見，但持續時間短，通過積極的對癥治療，一周后癥狀基本可以緩解。預防處理措施：①治療前一天囑患者注意飲食，盡量食清淡、易于消化的食物以減輕對胃腸道的刺激；口服131I前應嚴格空腹；②既往有消化道炎癥或潰瘍的患者可提前開始口服抑制胃酸分泌及保護胃腸道黏膜的藥物，如奧美拉唑、西咪替丁、蒙脫石散、鉍劑等；若病情復發或加重，則需暫停131I治療；③針對惡心、嘔吐癥狀，治療前后可預防性給予甲氧氯普胺或5-羥色胺3受體拮抗劑；131I治療一周內應口服抑制胃酸分泌及保護胃腸道黏膜的藥物；④出現腹瀉的患者可給予止瀉藥物口服，反應嚴重的需體外補液并預防電解質紊亂；⑤出現便秘需給予導瀉藥物以防剩余的131I對腸道持續的刺激[25]。

1.8 泌尿系統131I治療后殘留的放射性碘除通過消化道排泄外，一部分還將通過泌尿系統排出體外，射線的刺激可能導致一定程度的放射性膀胱炎[28]。放射性膀胱炎主要是放射線引起的血管損傷、小血管閉塞、黏膜充血水腫以致形成潰瘍，周圍有明顯水腫，常合并感染、出血。預防處理措施：①治療后24小時內給予患者充分的水化，增加排尿頻次可明顯的減少放射性膀胱炎的發生；②對輕、中度急性放射性膀胱炎，主要采用保守療法，如抗生素消炎、止血及對癥治療，以緩解膀胱刺激癥狀[29]。

1.9 生殖系統睪丸和卵巢的輻射敏感度較高，131I治療DTC，對患者性腺功能及生殖健康的影響，長期以來備受關注。131I治療DTC，一定程度上可損傷睪丸功能，表現為血清卵泡刺激素和黃體生成素水平升高、精子數量和活性降低，這些損傷作用與累積131I治療活度及次數相關。當治療活度較低時，受損的睪丸功能多在131I治療后的12～18個月時恢復正常。隨著治療次數及累積服用131I活度的增加，睪丸受損程度將逐漸加重。但現有臨床證據表明，131I對睪丸的損傷不足以導致不育、生產事件及后代先天性發育不良等風險增加[30]。131I治療后，部分女性DTC患者，短期內可出現月經推遲、經量減少或短暫性閉經，多數在1年內恢復正常。131I對卵巢損害的長期效果，僅表現為絕經時間的輕度提前。現有臨床證據表明，131I不會對卵巢功能產生永久性損傷。131I治療1年后，患者的受孕能力及妊娠結果并不會因既往接受過131I治療而受到影響[31，32]。預防處理措施：①男性患者131I治療后的4個月內，應嚴格采取避孕措施，6～12個月時方可考慮生育計劃；②女性DTC患者應在131I治療后的12個月再考慮生育問題；③定期監測甲功及性激素水平[30，31]。

1.10 造血系統131I治療DTC，骨髓是重要的劑量限制器官。由于骨髓吸收劑量很難精確計算，目前多用外周血的吸收劑量替代骨髓的吸收劑量。DTC131I治療對造血系統的影響主要是引起骨髓造血功能減退，有報道過治療后出現再生障礙性貧血的病例，但是否因碘治療誘發還不能明確[25]。多種因素會影響骨髓造血功能異常的發生率和嚴重程度，主要包括131I的給藥活度；患者對131I的清除率；治療的頻次；治療間隔時間；131I的累計活度；患者的骨髓儲備及是否并發骨轉移等。Sawka等研究顯示為了減少骨髓抑制的發生，治療后患者血液中131I的活度應控制在200 cGy (rad)以內[29]。如果嚴格按照目前指南要求進行，骨髓抑制的發生率將明顯減低。預防處理措施：①囑患者注意休息、保暖，預防感冒；②補充能量，提高機體免疫力，進食高蛋白、高維生素、高熱量、清淡易消化的食物；③根據具體血細胞數目，遵醫囑口服升白細胞或血小板藥物，如地榆升白片、復方皂礬丸等，或皮下注射促進血細胞生成的藥物，如粒-單核細胞集落刺激因子、白介素-2、促血小板生成素等；④治療后半年內密切監測患者血常規[33]。

1.11 第二種原發惡性腫瘤在放射誘發的第二原發性惡性腫瘤的診斷標準中，至關重要的是首先要討論電離輻射是否具有致癌作用。繼19世紀末發現和應用電離輻射以來，在流行病學的觀察和研究中，獲得了電離輻射可能致癌的某些證據[34]。放射治療具有雙重性，既可治癌，又可致癌，這已為人們所公認，大劑量放射治療后可能誘發第二種原發惡性腫瘤已不是新問題[34]。

131I治療作為放射治療的一種重要方式，是DTC的主要治療手段。Sawka的回顧性分析提示131I誘發第二種原發惡性腫瘤的風險率很小，其中誘發白血病的相對風險率為2.5。131I治療并沒有增加某些惡性腫瘤的發病風險，如膀胱、乳腺、中樞神經系統、胃、胰腺、腎、肺惡性腫瘤及惡性黑色素瘤。但也有長期的隨訪研究顯示131I治療可能會增加第二種原發惡性腫瘤的發生率[35]。Rubino報道了大劑量131I治療可能增加了白血病發病的絕對風險率；同時還指出131I治療與骨與軟組織、結直腸及唾液腺腫瘤的發病有關[35]。預防處理措施：①嚴格執行DTC的治療指南及原則；②嚴格掌握131I治療DTC的適應證及禁忌證；③嚴格控制131I的單次給藥活度及累計活度；④第二次原發腫瘤的預防也和第一次原發腫瘤的預防一樣分為三級預防措施：一級預防是防患于未然；二級預防是篩檢癌前病變或早期癌癥病例，做到早發現、早診斷、早治療，防患于開端；三級預防是研究合理的治療方案，提高生存率與生存質量[35]。

2 展望

DTC的131I治療對各系統不同程度的損傷是存在的，但絕大多數損傷是輕微的，不會帶來臨床惡性事件。本文把DTC中131I治療的不良反應按照不同的組織系統進行分類，并按照發生時間早晚逐一進行詳盡的闡述，并對相應預防處理措施做出了詳盡的總結。使核醫學醫師不僅可以在與患者溝通時找到依據，更可以權衡利弊，掌握循證醫學證據，積極采取預防措施，使患者最大受益。