當代精準醫(yī)學的發(fā)展思考及未來出路

吳 蓉，王軍紅

2015年美國總統奧巴馬在國情咨文演講中提出了“精準醫(yī)學（precision medicine）”計劃，此計劃要求增加美國醫(yī)學研究的相關經費，推動個性化的基因組學研究，依據患者個人基因信息為癌癥等疾病患者制定個體化治療方案。隨后，又正式推出美國的“精準醫(yī)學計劃”，推動個性化醫(yī)療技術的發(fā)展［1，2］。 現在，在對精準醫(yī)學這一新鮮概念熱捧和暢想之余，必須審慎地思考其內涵，從更深層次看，必須認真地追溯醫(yī)學發(fā)展之道，破解現代醫(yī)學發(fā)展的瓶頸，真正實現健康中國的戰(zhàn)略目標。

1 精準醫(yī)學的目標

美國政府在2015年初頒布了精準醫(yī)學計劃的詳細路線圖，即：（1）啟動百萬美國人的基因組測序并繼續(xù)實施癌癥基因組計劃；（2）轉變政府職能并建立相關法規(guī)標準；（3）鼓勵公私合作模式來提高社會參與。學界普遍認為精準醫(yī)學的核心理念與個體化醫(yī)學（personalized medicine）并無兩樣，只不過精準醫(yī)學更強調遺傳信息的分子分型，更依賴現代化的基因測序和生物檢測技術，從而實現“量體裁衣”式的預防、診斷和治療方案［3，4］。

我國醫(yī)學界對精準醫(yī)學的快速響應：2015年3月，國家科技部在北京召開了首次精準醫(yī)學專家會議，提出了符合中國國情的精準醫(yī)學計劃，2016年3月，又正式發(fā)布了精準醫(yī)學重大科技專項的招標指南并啟動申報工作，并于6月完成評審公示，共有61個項目獲得國家首批資助。項目研究內容涉及蛋白組學技術的開發(fā)與分子分型的應用、大規(guī)模人群隊列建立與研究、大數據管理與資源平臺的建設共享等，所研究的疾病譜包括了呼吸系統疾病、代謝性疾病、心腦血管疾病、免疫性疾病、神經精神類疾病、惡性腫瘤和罕見病等［5-7］。客觀地講，中國提出的精準醫(yī)學計劃遠比美國豐富，旨在應用高通量分子檢測技術、生物信息技術、醫(yī)學影像技術等，結合大規(guī)模人群隊列研究的大數據分析，實現精準的疾病分類和診斷，制訂個體化的疾病預防和干預方案等。

2 精準醫(yī)學的發(fā)展困境

精準醫(yī)學實際上是在人類基因組計劃完成后，伴隨著基因、蛋白質等各種分子生物學技術的快速發(fā)展，由個體化醫(yī)學衍生進化而來。這一點從它的提倡者，美國國立衛(wèi)生研究院院長Francis Collins在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表的述評文章可見一斑。2015年4月，《柳葉刀》首先發(fā)出質疑，認為精準醫(yī)學是基于這樣的理念，即遺傳信息能夠準確地解釋人體的生理和病理特征，基因能夠精確地預測個體生命周期中的發(fā)病風險，但事實顯然并非如此，“相同的疾病擁有相同的突變”這一假說早已被人類基因組研究徹底推翻。基因對個體未來疾病與健康狀況的影響在大多數情況下并不是起決定作用的因素，疾病的發(fā)生、發(fā)展是受多重因素影響的復雜過程，至少是受遺傳和環(huán)境因素相互作用的結果。比如肥胖和糖尿病，鍛煉頻率和飲食習慣就要比遺傳因素導致更大的致病風險［8-10］。精準醫(yī)學的另一個挑戰(zhàn)來自腫瘤領域的靶向治療，它只是根據基因的突變位點殺滅了部分腫瘤克隆細胞，留下的細胞必然會產生耐藥和引起復發(fā)。此外，精準醫(yī)學計劃的實施要獲取如此大規(guī)模人群的遺傳背景信息，作者不免擔憂由此引發(fā)的倫理、法律、經濟和社會問題。該文最后的結論是，精準醫(yī)學不是通往健康世界的正確道路，人們更應關注公共衛(wèi)生和疾病預防。

兩個月后，《JAMA》在線發(fā)表了題為“seven questions for personalized medicine”的評論文章。作者認為，盡管精準醫(yī)學有助于更好地理解罕見病和發(fā)現新的治療靶點，但在改進疾病風險預測、促進健康行為轉變、降低醫(yī)療費用、推動公共衛(wèi)生發(fā)展方面都有其局限性。文章所列舉的七大問題與《柳葉刀》刊發(fā)的文章有很多相同之處。比如，絕大多數基因突變對疾病風險預測的相對危險度值不超過1.5倍，生活方式的干預往往比這些基因風險信息更加管用。而在腫瘤治療領域取得的進步以及腫瘤患者總體生存率的提高，很大程度上是得益于人群普查、早期診斷和健康促進等干預措施，而并非是靶向治療的貢獻。精準醫(yī)學帶來的結果很可能是增加患者的就診次數、檢查次數和焦慮情緒，使得醫(yī)療費用不斷激增［11，12］。

2016年9月，《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了一篇質詢個體化腫瘤學局限性的文章。作者提出個體化抗癌藥物的研究仍然是一條漫長的道路，而是否存在改善腫瘤患者病情的個體化療法也是一個值得反思的問題。精準醫(yī)學對患者和研究者都是非常勵志的美好愿景，但應該清晰地告訴患者，個體化抗癌藥物不能百分之百治愈或顯著提高生命質量，只有精心設計的臨床治療方案才是合適的策略［13-15］。文章給出的理由如下：（1）目前的腫瘤靶向藥物只能抑制部分信號轉導通路，腫瘤細胞幾乎都能通過部分抑制通路的上調、靶基因突變，或替代途徑的激活增強對單一分子靶向劑的抵抗力；（2）多分子靶向藥物在與其他藥物同時作用時毒性太大，因此通過不同藥物的組合來完全抑制不同信號通路是行不通的；（3）一些突變可能只出現在所采樣的腫瘤細胞中，而其他突變是特定細胞在腫瘤生長和擴散過程中產生。瘤內異質性不僅出現在腫瘤發(fā)生的早期，還可能存在于選擇性治療過程中產生。作者強調，腫瘤的異質性是精準醫(yī)學難以攻克的關卡，也是靶向藥物臨床療效十分有限的重要原因。盡管制藥公司和研究機構都非常熱衷于個體化藥物的開發(fā)，但分子靶向藥物的固有局限性和腫瘤達爾文式進化導致的異質性無疑將限制這方面技術的提高。

3 精準醫(yī)學的現實反思

精準醫(yī)學研究的進展無疑是伴隨著醫(yī)學檢測、診斷以及現代醫(yī)學科技，目前尚無有效應對方法的疾病治療態(tài)勢的重大進步，其概念實際反映了“精確打擊、定點清除”的思維。精準醫(yī)學的前提假設是建立在確定性基礎上，即認定帶有共同遺傳信息和分子特征的少數群體受益于個性化防治方案。但是人體是一個如此復雜變化的系統，使醫(yī)學充滿了不確定性，精準是否存在或者其存在是否有價值，值得深思。科學的本質是對未知的探索，追尋事物發(fā)展過程中事物的規(guī)律性、有序性和必然性。這種追求確定性的科學思維方式深刻影響著人類的認識和實踐活動。醫(yī)學屬性中除了科學，還包含許多科學范疇以外的東西，這也是為何近年來我們反復強調醫(yī)學不等同于科學。科學對醫(yī)學的幫助和促進作用不容置疑，但如果僅采用科學的思維方式去研究醫(yī)學，那么可能無法取得本質的突破。腫瘤靶向治療的現狀就是一個最好的印證。腫瘤高度的異質性致使腫瘤細胞間存在不同關鍵基因突變的隨機組合，而且治療過程中腫瘤細胞并不是被動的，它可以在環(huán)境因素影響下通過自然選擇不斷進化，并產生耐藥性。精準醫(yī)學的思路恐怕只會將腫瘤研究和治療帶進反恐式的惡性循環(huán)，不能真正實現疾病治愈。顯然，隨著現代醫(yī)學體系的個性化醫(yī)學的發(fā)展，人們將會面對一個比今天疾病治療的藥物體系更加龐大的標靶藥物體系。

其次，精準醫(yī)學將西醫(yī)學從宏觀向微觀不斷細化發(fā)展，而忽視了整體觀和系統論。精準醫(yī)學通俗點講就是分子水平的個體化診療，對某些靶點、部位或要素做到了精準，可能會對全身其他部分或整體層面帶來另外的變化和作用。比如靶向藥物，對某一組織或器官靶向性越強，對其他臟器的損害或不良反應可能越大，因此就會出現多種撤市藥物。人是結構和功能有機統一的整體，真要精準到分子層面的差異或許并無多大意義，即便有也可能是隨機產生的。因此，精準不等于全面，對疾病防治和健康維護，不僅需要精準，更需要全面的整體把握。否則很可能局部精準了，但整體上離“精準”還差之千里。應當根據患者的不同情況在疾病的防治過程中選擇一些療效相對更好、不良反應相對更少、患者整體獲益最大的綜合方案。

4 精準醫(yī)學的未來出路

顯然，作為醫(yī)學前沿的以個性化為特征的精準醫(yī)學，在發(fā)展道路上面臨著很大的障礙和危機。精準醫(yī)學是生物醫(yī)學時代科學思維方式的產物，必將對人類認識和治療疾病提供參考和幫助。正如“Limits to personalized cancer medicine” 一文中研究者認為應該通過目前為數不多的精心設計的認同和解決其局限性的研究項目中評估個體化藥物。腫瘤的精準治療可能會使少數患者獲益，但不可避免產生較大的不良反應和昂貴的治療費用。

當前，人類面臨的健康問題，也就是醫(yī)療衛(wèi)生服務的內容，特別是疾病譜發(fā)生著廣泛、深刻且急劇的變化：（1）從過去的傳染病為主到現在以非傳染性疾病為主；（2）從過去的營養(yǎng)不良性疾病到現在的營養(yǎng)過剩性疾病；（3）從過去以年輕人為主的疾病到現在的老年性疾病；（4）從過去生物性疾病到現在的環(huán)境性、社會性疾病；（5）從過去以單病因為主的疾病到現在的多病因為主的疾病；（6）從過去比較簡單的病種到現在相當復雜的病種；（7）從過去以早期病變?yōu)橹鞯募膊〉浆F在遷延至晚期病變的疾病；（8）從過去的單器官疾病到現在的多器官疾病；（9）從過去以器質性為主的疾病到現在大量的功能性疾病；（10）從過去以治病救命為基本醫(yī)療需求，到現在還要防病、保健、康復、長壽等。因此，必須要用新的策略、新的辦法應對如此巨大而深刻的變化［16，17］。當代醫(yī)學不僅要重視和依靠科學，而且要重視人文學、社會學、心理學等在醫(yī)學中的重要作用，凡是和人有關的學問都應該用來服務醫(yī)學，要將各種先進知識理論和有效實踐經驗進行有機整合，形成高度融合的乘法效應。這就是近年來提出并倡導的“整體醫(yī)學”。整體醫(yī)學沒有否定包括精準醫(yī)學在內的各種醫(yī)學模式。縱然精準醫(yī)學在腫瘤的診斷和治療、慢性病的防治等方面都有著重要的價值，它相當于整合過程中的路標，但不能解決所有的問題。