慢性阻塞性肺疾病早期診斷方法的研究進(jìn)展

譚穎，宋氏妍，王珺，王岷，陳玉娟

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續(xù)性氣流受限為主要特征的可防、可治的慢性氣道阻塞性疾病［1］。2014—2015年全國(guó)COPD流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，中國(guó)40歲及以上成年人COPD患病率為13.6%［2］，較2002—2004年（8.2%）［3］明顯升高。2018年發(fā)表在《柳葉刀》雜志上的一項(xiàng)大型COPD流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)20歲以上COPD患者數(shù)量約為9 990萬(wàn)［4］；世界衛(wèi)生組織（World Health Organization ，WHO）預(yù)計(jì)，到2020年COPD將成為全球第三大致死性疾病，COPD已成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。由于多數(shù)COPD患者確診時(shí)已出現(xiàn)重度肺功能障礙、早期診斷率低，因此早期診斷并有效干預(yù)COPD對(duì)降低患者病死率、提高患者生存質(zhì)量具有重要現(xiàn)實(shí)意義。本文主要綜述了COPD的早期診斷方法，以期為減少COPD的漏診漏治、促進(jìn)COPD的早防早治提供參考。

1 COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前，COPD的診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素接觸史、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等［5］，吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）＜70%提示完全不可逆性氣流受限，是診斷COPD的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于FEV1/FVC受年齡影響較大且與年齡呈負(fù)相關(guān)，因此以FEV1/FVC＜70%為標(biāo)準(zhǔn)可能導(dǎo)致老年COPD診斷過(guò)度及＜45歲成年人COPD診斷不足，尤其是輕度COPD［6］。因此，COPD 的早期診斷不能僅依靠FEV1/FVC。

2 關(guān)于COPD早期診斷的爭(zhēng)議

最近，慢性阻塞性肺疾病全球倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）委員會(huì)發(fā)布了一份關(guān)于COPD當(dāng)前爭(zhēng)議的報(bào)告，報(bào)告指出，目前COPD臨床漏診率高且大部分COPD高危人群早期無(wú)呼吸系統(tǒng)癥狀、缺少警覺(jué)性，易錯(cuò)過(guò)最佳診治時(shí)機(jī)［1］；報(bào)告同時(shí)對(duì)COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)提出了質(zhì)疑：氣流受限對(duì)診斷和治療COPD是否至關(guān)重要？臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，慢性咳嗽、咳痰常早于氣流受限許多年而存在，部分無(wú)氣流受限吸煙的COPD患者存在呼吸道癥狀、生活質(zhì)量受到影響并出現(xiàn)急性加重樣事件；但并非所有咳嗽患者最終均會(huì)進(jìn)展為COPD，部分COPD患者僅有氣流受限但并沒(méi)有咳嗽、咳痰癥狀。2006年，GOLD將雖沒(méi)有氣流受限但吸煙并嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的COPD劃分為GOLD 0期，或稱之為“COPD前期”。

鄭勁平教授將早期COPD分為三類(lèi)：（1）無(wú)氣流受限，有慢性支氣管炎癥狀 ；（2）無(wú)氣流受限，無(wú)或有癥狀，有肺氣腫；（3）有氣流受限，無(wú)癥狀，并認(rèn)為這三類(lèi)早期COPD患者均存在肺部結(jié)構(gòu)性改變并處于肺功能快速下降階段，急性加重、咳嗽、咳痰及進(jìn)展為COPD的風(fēng)險(xiǎn)升高。國(guó)外研究認(rèn)為，應(yīng)將“早期疾病”（年輕個(gè)體的初始表現(xiàn)）與“晚期輕度疾病”（可能存在數(shù)十年的老年人輕度疾?。﹨^(qū)別開(kāi)來(lái)，并提出了早期COPD的操作定義：50歲以下的吸煙者（≥10包年）出現(xiàn)以下任何一項(xiàng)：（1）FEV1/FVC ＜參考范圍下限；（2）兼容的CT異常（氣道異常和/或肺氣腫）；（3）FEV1降低≥ 60 ml/年［7］。

由于COPD癥狀可能在FEV1%占預(yù)計(jì)值的百分比下降至50%才會(huì)出現(xiàn)，因此無(wú)癥狀的COPD患者進(jìn)行早期肺功能檢查及干預(yù)獲益更多，但目前我國(guó)COPD患者中確診前接受過(guò)肺功能檢查者所占比例較低，約39.8%的COPD患者存在典型的COPD癥狀（如頻繁咳嗽、咳痰、反復(fù)喘息或呼吸困難），而約60.2%的COPD患者并沒(méi)有典型癥狀［4］。針對(duì)丹麥一般人群的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，無(wú)論有無(wú)典型癥狀，未確診的COPD患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)及肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均明顯升高［8］，提示早期診斷COPD具有重要意義。

3 COPD的早期診斷方法

3.1 肺功能檢查 慢性不完全可逆性阻塞性通氣功能障礙是COPD的主要病理改變，肺功能檢查可有效反映通氣功能變化，是早期診斷COPD的重要方法且在臨床上應(yīng)用效果良好。FEV1/FVC是臨床診斷阻塞性通氣功能障礙的首選指標(biāo)，F(xiàn)EV1/FVC降低提示阻塞性通氣功能障礙，但采用FEV1/FVC＜70%這一固定比率還是FEV1/FVC參考范圍下限（LLN）早期診斷COPD尚存在爭(zhēng)議。黨斌溫［9］研究認(rèn)為，F(xiàn)EV1/FVC隨年齡增長(zhǎng)而降低，因此其取值應(yīng)當(dāng)是變化的；ROBERTS等［10］研究發(fā)現(xiàn)，采用LLN作為診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)低年齡段人群COPD檢出率較高，采用FEV1/FVC＜70%作為診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)高年齡段人群COPD檢出率較高，提示FEV1/FVC＜70%可能造成低年齡段人群COPD的漏診，而低年齡段人群若不進(jìn)行積極干預(yù)則可能導(dǎo)致肺功能持續(xù)惡化；周營(yíng)營(yíng)等［11］研究發(fā)現(xiàn)，采用FEV1/FVC＜70%作為診斷標(biāo)準(zhǔn)易造成低年齡段人群COPD的漏診，結(jié)合肺功能、FEV1/FVC＜LLN可提高＜60歲人群COPD檢出率，有助于COPD的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期預(yù)防。

3.2 調(diào)查問(wèn)卷 COPD的常規(guī)篩查通常只是針對(duì)具有某一組特征的人群，如老年吸煙者，不適用于普通人群或具有其他特征的人群。MARTINEZ等［12］研制了一份簡(jiǎn)短、可靠、可自我評(píng)估的COPD-PS問(wèn)卷，該問(wèn)卷共包含五個(gè)項(xiàng)目，其中三個(gè)項(xiàng)目（呼吸困難、生產(chǎn)性咳嗽及活動(dòng)受限）與COPD直接相關(guān)，另外兩個(gè)項(xiàng)目一個(gè)為吸煙史（一生中吸煙100支或更多），一個(gè)為年齡，最終基于肺活量并通過(guò)對(duì)上述項(xiàng)目加權(quán)、評(píng)分而有效識(shí)別COPD患者并進(jìn)行準(zhǔn)確分類(lèi)。MüLLEROVá等［13］以醫(yī)療記錄及肺活量為參照而來(lái)自英國(guó)倫敦的104例受試者進(jìn)行COPD-PS問(wèn)卷調(diào)查，結(jié)果顯示該問(wèn)卷診斷COPD的準(zhǔn)確率為88.5%，靈敏度為92.0%，特異度為79.4%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為92.0%，陰性預(yù)測(cè)值為79.3%。陳琳等［14］根據(jù)國(guó)際氣道初級(jí)保健組織（International Primary Care Airways Group，IPAG）和國(guó)際呼吸初級(jí)保健組織（International Primary Care Respiratory Group，IPCRG）制定的基于癥狀的COPD 篩查問(wèn)卷設(shè)計(jì)了慢阻肺篩查問(wèn)卷，結(jié)果顯示該問(wèn)卷診斷COPD的靈敏度為 85.43%，特異度為 80.73%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為80.73%，陰性預(yù)測(cè)值為96.11%，Youden指數(shù) 為0.927 3，且年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、粉塵接觸史及學(xué)歷均是COPD的危險(xiǎn)因素。

3.3 生物學(xué)標(biāo)志物 生物學(xué)標(biāo)志物有利于疾病的早期檢測(cè)、風(fēng)險(xiǎn)分層、表型判斷及個(gè)性化治療，但目前鮮有早期診斷COPD的生物學(xué)標(biāo)志物。近年研究表明，基于呼出氣揮發(fā)性有機(jī)污染物 （VOCs）的分析可以提供大量生理病理信息并作為早期診斷 COPD 的有效生物學(xué)標(biāo)志物，其中苯酚和己醛已鑒定并見(jiàn)諸報(bào)道［15］。GAIDA等［16］確定了包括苯酚等在內(nèi)的10種與COPD相關(guān)的新型呼吸生物學(xué)標(biāo)志物，并發(fā)現(xiàn)在非工作接觸苯酚的受試者中煙草是最常見(jiàn)的苯酚來(lái)源，提示苯酚最有可能是吸煙或其他接觸產(chǎn)生的污染物，同時(shí)非內(nèi)源性VOCs的積累可能與吸煙或空氣污染有關(guān)，而這兩者均是COPD的危險(xiǎn)因素。PHILLIPS等［17］在COPD患者中通過(guò)呼出氣VOCs分析鑒別出了己醛；BESA等［18］研究結(jié)果顯示，有6種VOCs區(qū)分COPD患者與健康受試者的準(zhǔn)確率均為70%，可以作為COPD的生物學(xué)標(biāo)志物。

3.4 影像學(xué)檢查 肺組織的解剖結(jié)構(gòu)及病理生理特性使其具有良好的代償能力，因此早期COPD患者肺氣腫改變通常不會(huì)引起臨床癥狀［19］，且只有當(dāng)肺組織破壞程度＞30%時(shí)肺功能檢查結(jié)果才會(huì)出現(xiàn)異常［20］。影像學(xué)檢查在發(fā)現(xiàn)早期COPD病理改變方面具有一定優(yōu)勢(shì)，其中基于體素的定量CT可有效發(fā)現(xiàn)小氣道病變、早期空氣潴留、肺氣腫等，有利于早期發(fā)現(xiàn)并評(píng)估有呼吸道癥狀但肺功能檢查結(jié)果尚未達(dá)到COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)的肺氣腫及小氣道病變，從而提高COPD的早期診斷率［21］。KARIMI 等［22］研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)癥狀或有癥狀的肺功能正常的吸煙者CT掃描結(jié)果均存在一定的肺氣腫及區(qū)域性空氣潴留，提示CT掃描有助于早期發(fā)現(xiàn)與吸煙有關(guān)的肺部結(jié)構(gòu)變化，進(jìn)而早期診斷COPD等。閆劍鋒等［23］研究證實(shí)，高分辨率CT能有效發(fā)現(xiàn)細(xì)微病變并通過(guò)直接觀察肺部局部情況而發(fā)現(xiàn)小范圍空氣潴留及被肺功能檢查漏診的肺氣腫，有利于早期診斷COPD。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，COPD患病率及病死率均較高，但多數(shù)COPD確診時(shí)間較晚、早期診斷率較低，因此對(duì)于COPD的早期診斷及干預(yù)極為重要需引起足夠重視。目前，COPD的早期診斷方法有很多，應(yīng)盡快建立適用于我國(guó)的可廣泛推廣應(yīng)用的COPD早期診斷方法，加大肺功能篩查力度并有效利用生物學(xué)標(biāo)志物、影像學(xué)檢查手段，最終達(dá)到減少COPD漏診漏治、促進(jìn)COPD早防早治的目的。