間歇性偏頭痛預防性治療新藥-Erenumab

王相峰，張四喜，宿文昱，宋燕青*

0 引言

偏頭痛是一種臨床常見的神經血管疾病，多為原發性頭痛，具有高發病率、高復發率的特點[1]。其主要表現為單側或雙側的中、重度搏動性疼痛，部分患者發作前有畏光、流淚、惡心、嘔吐等先兆癥狀，且病程較長、纏綿難愈，給患者的生活、工作、學習帶來嚴重影響，從而顯著降低生活質量[2]。全世界約有10億偏頭痛患者，患病率約為14.7%[3]，其發病率男女差別較大，女性約18.2%，男性約6.5%[4]，發病年齡主要集中在25～55歲[5]。調查研究顯示，超過90%的偏頭痛患者因頭痛發作出現失能，半數需要臥床休息[6]，世界衛生組織(WHO)已將其與癡呆、四肢癱瘓、嚴重精神病等同列為影響人類健康的四大疾病[7]。

偏頭痛的治療主要包括藥物治療和非藥物治療兩個方面[8]。由于偏頭痛發病期和緩解期的發病機制不同，其治療也相應地分為急性發作期治療和緩解期預防性治療兩個方面。治療偏頭痛急性期發作的藥物分為非特異性藥物和特異性藥物兩類，非特異性藥物包括非甾體抗炎藥、巴比妥類鎮靜藥、阿片類鎮痛藥[9]；特異性藥物包括曲坦類藥物、麥角胺類藥物[10]。調查研究表明，超過40%的偏頭痛患者在用藥后沒有滿足相應的治療需求，包括身體殘疾、療效不滿意、阿片類和巴比妥類藥物濫用及依賴[11]。由于偏頭痛具有反復發作的特點，且與缺血性心臟病、缺血性腦血管病、出血性腦血管病、癡呆、腦白質病變的發生密切相關[12-14]，所以，預防性治療可以明顯改善偏頭痛患者的健康相關生活質量。偏頭痛預防性治療新藥 Erenumab 是一種人類單克隆抗體，可以高效選擇性阻斷CGRP受體。CGRP是由三叉神經節神經元合成并釋放出來的，可作為三叉神經節的神經遞質和三叉神經核的二級神經元，以促進痛覺傳導[15]，是迄今發現的最有效的血管擴張劑之一[16]，相關臨床研究表明，CGRP在偏頭痛發病中起作用[17-22]。Erenumab通過阻斷CGRP受體從而抑制CGRP的活性來發揮作用，能夠有效減少偏頭痛患者頭痛發作次數，從而達到預防治療的效果。

1 作用機制

CGRP是一種37-氨基酸-長肽，表達于中樞神經系統和周圍神經系統。有證據表明，CGRP在偏頭痛發病中起作用[23]。首先，在偏頭痛患者中檢測到CGRP水平升高[20]；其次，靜脈注射CGRP會給健康的受試者和偏頭痛患者帶來持續的頭痛[21]；最重要的是，幾個小分子的CGRP受體拮抗劑在急性偏頭痛和偏頭痛預防臨床試驗中表現出良好的療效，從而提供了足夠的證據來證明通過阻斷CGRP信號通路達到減少偏頭痛發作次數是一種明智、新的治療方法[24-29]。然而，盡管小分子CGRP拮抗劑在治療偏頭痛方面的研究較多，但由于其藥動學性能差及肝臟毒性，這些藥物均未被批準用于偏頭痛的治療[30]。Erenumab 是第1個抗CGRP受體的人類單克隆抗體，又被稱為AMG 334，與小分子CGRP受體拮抗劑相同。Erenumab能夠完全拮抗CGRP受體的功能，且在模擬體內靶覆蓋模型中呈現劑量依賴性，在人體內具有可譯性。有研究顯示，Erenumab與CGRP受體的結合率是MK-0974的20倍，表明Erenumab對CGRP受體具有高度選擇性，從而使藥物不良事件發生率降低，達到精準、高效地發揮藥物治療作用的目的[31]。Erenumab是一種完全的人類單克隆抗體，通過靶向CGRP受體，顯著抑制CGRP對體內CGRP受體的親和力，阻斷CGRP與體內CGRP受體的結合，從而達到預防偏頭痛發作的目的。在功能性分析中，Erenumab對CGRP有明顯的拮抗作用，并顯示出高度的特異性和良好的藥效學活性，通過阻斷CGRP信號通路在預防偏頭痛的發作中表現出良好的治療效果[16]。

2 藥效學和藥動學研究

2.1 動物實驗 Shi等[16]通過轉基因老鼠技術培育出對抗降鈣素基因相關肽類受體的高度選擇性人類單克隆抗體，即Erenumab，并進行人類細胞功能性分析。結果表明，2.3 nmol/L Erenumab能夠完全抑制由CGRP刺激產生的cAMP；且Erenumab對CGRP受體的親和力是其他降鈣素基因相關肽類受體的5 000倍。在一項以食蟹猴為實驗對象的動物實驗中，Erenumab對CGRP受體的親和力與人類細胞功能分析實驗結果相近，IC50為5.7 nmol/L。但在其他物種的動物實驗中，Erenumab對狗、兔子、老鼠體內CGRP受體的親和力則明顯下降，與食蟹猴相比，下降程度大于5 000倍。因此，選用經辣椒素誘導提升皮膚血流量的模型在食蟹猴體內評價Erenumab的目標覆蓋度，結果表明，在給藥后2～4 d，能夠抑制辣椒素誘導提升皮膚血流量的過程，且呈現出劑量相關性[16]。

2.2 臨床試驗

2.2.1 Ⅰ期臨床試驗 一項單劑量和多劑量隨機雙盲安慰劑對照Ⅰ期臨床試驗中，試驗對象為81名健康受試者和28名偏頭痛患者。結果表明，Erenumab的藥物效應動力學在給藥劑量為1～70 mg時呈非線性關系；Erenumab的給藥劑量為 70～210 mg時，與人類免疫球蛋白G2的肝臟清除率一致，且呈線性關系。在單劑量試驗中，Erenumab的給藥劑量>21 mg時，可以明顯抑制經辣椒素誘導的提升皮膚血流量過程且抑制程度大于75。Erenumab的給藥劑量為1～70 mg時，AUClast提升2 009倍(0.085 1～171 d · μg/ml)，Cmax提升812倍(0.007 7～6.25 μg/ml)，tmax隨劑量的變化在4～11 d內波動。在體重70 kg注射Erenumab 70 mg的受試者中，t1/2約為21 d，給藥后30～160 d，仍可在血漿中檢測到Erenumab，且Erenumab給藥劑量>70 mg時，血漿中檢測到Erenumab的給藥后天數超過100 d[32]。

2.2.2 Ⅱ期臨床試驗 一項多中心隨機雙盲安慰劑對照為期12周的Ⅱ期臨床試驗中，483例年齡18～60歲、每月頭痛天數4～14 d的偏頭痛患者，以3∶2∶2∶2的比例隨機分為4組，每月皮下注射安慰劑、Erenumab 7 mg、Erenumab 21 mg、Erenumab 70 mg，以后4周患者頭痛發作的天數作為藥物效應的評價標準。試驗結果表明，Erenumab的2個低劑量組與安慰劑組相比，在減少偏頭痛發作天數方面沒有明顯區別；而注射Erenumab 70 mg的試驗組與安慰劑組相比，能夠顯著減少偏頭痛患者頭痛天數，且在最終的試驗數據整理中，Erenumab 70 mg的試驗組累計偏頭痛發作小時數、累計頭痛小時數、累計每周偏頭痛發作次數均較少。在317例注射Erenumab的受試者中，33%的患者在血漿中檢測到抗藥物抗體，其中注射Erenumab 7 mg、21 mg、70 mg的患者分別占13%、12%、8%；9例(3%)患者的血漿中和了這種抗藥物抗體，其中注射Erenumab 7 mg、21 mg、70 mg的患者分別占5%、3%、1%[33]。

2.2.3 Ⅲ期臨床試驗 一項多中心隨機雙盲安慰劑對照為期6個月Ⅲ期臨床試驗中，955例年齡18～65歲、患有偏頭痛1年以上、頭痛發作頻繁且嚴重、未服用過預防頭痛藥物的受試者隨機分為3組，分別為319例、317例、319例，每個月分別注射安慰劑、Erenumab 70 mg、Erenumab 140 mg。試驗記錄表明，在第4～第6個月，注射安慰劑、Erenumab 70 mg、Erenumab 140 mg的受試組平均頭痛天數減少分別為1.8、3.2、3.7 d，試驗組受試者平均頭痛天數減少一半以上。試驗組因偏頭痛急性發作而不得不采取緊急治療措施的次數明顯少于對照組，注射安慰劑、Erenumab 70 mg、Erenumab 140 mg的受試組采取緊急治療措施減少天數分別為0.2、1.1、1.6 d[34]。

3 安全性

動物試驗研究表明，Erenumab在食蟹猴體內能夠高度選擇性阻斷CGRP受體，且呈劑量相關性[16]。在Ⅰ期臨床試驗中，沒有受試者因不良反應的發生而中途退出試驗，同樣沒有因嚴重不良事件造成傷害或死亡，試驗結果表明，Erenumab在單劑量試驗和1～280 mg的多劑量試驗中表現出良好的耐受性和較大的安全范圍；當注射劑量≥20 mg時，Erenumab能夠有效阻斷經辣椒素誘導提升皮膚血流量的過程，從而發揮其阻斷CGRP受體的作用[32]。在Ⅱ期臨床試驗中，沒有足夠的證據證明不良反應的發生與受試者含有抗藥物抗體有關；注射Erenumab 70 mg的受試者中有1人因發生多種不良反應而中途退出試驗，如帶狀皰疹、局部缺血、結膜炎等，無CTCAE評分≥4的不良反應發生，且沒有足夠的血清生化學檢查及相應參數變化表明該受試者的退出與服用Erenumab有相關性[33]。Ⅲ期臨床試驗結果表明，每月注射Erenumab 70 mg或140 mg與注射安慰劑相比，可以有效減少偏頭痛患者每月頭痛發作次數，減少程度達50%，且注射Erenumab可以減少因急性頭痛而不得不采取緊急醫療措施干預的次數。在為期6個月的Ⅲ期臨床試驗中，未見藥物相關的心血管系統不良事件發生，從不良反應發生的種類及幾率上看，Erenumab與安慰劑的安全性相近，未見嚴重不良事件的發生[34]。其他有關Erenumab的臨床實驗結果表明，Erenumab可以有效地預防間歇性偏頭痛的發生，減少患者單位時間內偏頭痛發作的次數，且治療窗較寬，較少引起不良反應[35-36]，其有效性、安全性、耐受性還需進一步研究驗證。

4 小結

Erenumab是CGRP受體阻斷劑，通過阻斷CGRP受體從而抑制CGRP的活性來發揮作用。與傳統的阿片類和巴比妥類藥物相比，Erenumab較少引起藥物不良反應和藥物依賴；與其他小分子的CGRP受體拮抗劑相比，如BI 44370、MK-0974(Telcagepant)、MK-3207、BMS-927711(C28H28F2N6O3)，Erenumab在治療偏頭痛的同時，未見有關肝臟不良事件的發生且藥物代謝動力學性能良好。注射用Erenumab表現出更長的藥物半衰期和較為持久的藥物效應，能夠有效降低偏頭痛患者頭痛發作次數，此外，由注射用Erenumab引起的藥物不良反應少，安全性和有效性較好，值得臨床推廣。