治療A型血友病新藥-Emicizumab

李艷嬌，張永凱，張姝月，王相峰*

0 引言

血友病是由凝血因子基因編碼缺陷引起的X連鎖隱性遺傳病，是一種以永久性出血為特征的遺傳性凝血障礙。血友病可分為凝血因子Ⅷ(FⅧ)缺乏引起的A型血友病和凝血因子Ⅸ(FⅨ)缺乏引起的B型血友病，其中A型血友病約占80%～85%[1]。

當前A型血友病的標準治療方案為按需或預防性給予重組FⅧ制劑或者病毒滅活的血源性FⅧ制劑的替代治療[1-2]。然而，該方案除治療成本高昂外，還有3個主要缺點：①誘導FⅧ抑制物(即抗FⅧ的同種異體抗體)的產生，其中30%的嚴重血友病患者由于產生該抑制物而使治療無效[3]；②需要頻繁建立注射靜脈通路；③FⅧ的藥代動力學不良，表現為皮下生物利用度低，半衰期短[4]。針對上述缺陷，研究者在免疫和基因等層面進行了探索，通過結合活化的FⅨ和FⅩ來替代FⅧ功能的雙特異性單克隆抗體Emicizumab應運而生，現已在美國、歐盟、日本等多地上市[5-8]。

Emicizumab(ACE910，商品名：HEMLIBRA?)由日本中外制藥株式會社與羅氏合作研發，此前被FDA認定其突破性藥物地位并授予優先審批資格[9]。Emicizumab是一種模擬FⅧ輔因子功能的人源化雙特異性抗體，于2017年11月17日經美國FDA批準用于已產生FⅧ抑制物的成人和兒童A型血友病患者的常規預防[10]，并于2018年4月9日再次被FDA授予突破療法指定用于未產生抑制物的A型血友病患者[11]。

1 藥物結構和作用機制

Emicizumab是一種模擬FⅧ輔因子活性的人源化雙特異性抗體，其結構是不對稱的雙特異性IgG4單克隆抗體，蛋白質分子式為C6356H9810N1694O2014S48，相對分子質量約145.6 kDa。Emicizumab可通過同時與FⅨa和FⅩ識別并結合形成穩定復合體而催化FⅩa的活化，進而促進凝血酶的生物合成以發揮促凝作用[12-13]，從而糾正A型血友病患者因FⅧ缺乏引起的凝血過程紊亂并防止或減少患者出血發作。

2 藥效學(PD)

一項人體FⅧ缺陷血漿活性評估試驗表明，無論是否存在FⅧ抑制物，Emicizumab均能呈劑量依賴性地縮短FⅧ缺陷血漿中延長的活化部分凝血活酶時間(APTT)，并改進凝血酶合成參數，如升高游離凝血酶濃度峰值和內源性凝血酶儲備。結果表明，即使是對于因產生抑制物而使FⅧ替代治療完全無效的患者，Emicizumab仍有潛力發揮足夠的FⅧ模擬活性，以用于常規的預防性應用[12-14]。

在獲得性A型血友病非人類靈長類動物的短期模型中，與對照組相比，靜脈注射Emicizumab顯著減少擦傷區域面積，但不縮短凝血酶原時間和減少血小板數量，也不引起消耗性凝血功能障礙。而長期模型證實了Emicizumab防止自發性出血和關節損傷的作用，同時不會誘導FⅧ抑制物產生。其中，每周皮下注射Emicizumab(初始劑量3.97 mg/kg，維持劑量1 mg/kg)治療時，未見關節損傷臨床表現和關節鏡下損傷表現，但個別可見關節滑膜的亞臨床病理學改變[12,15]。

3 藥代動力學(PK)

Emicizumab在0.3～3 mg/kg劑量范圍內每周1次皮下注射呈現劑量相關的PK特征。皮下注射給藥后，平均吸收半衰期和平均消除半衰期分別為(1.7±1) d和(27.8±8.1) d，平均表觀分布容積(Vd)為11.4 L，平均表觀清除率(CL)為0.24 L/d。1 mg/kg劑量下絕對生物利用度約為80.4%～93.1%。皮下注射部位差異(如腹部、上臂、大腿等)不影響其藥代動力學表現。

此外，Emicizumab的PK特征不受年齡(3～75歲)、種族(白種人、黑種人、黃種人)、抑制物水平、輕度肝損傷(即總膽紅素1～1.5倍正常值上限和任何AST水平)及中度肝損傷(即總膽紅素1.5～3倍正常值上限和任何AST水平)等因素的影響。但是在14.2～131 kg的體重范圍內，其Vd和CL隨體重增加而增加[16]。

4 臨床研究

4.1 Ⅰ期臨床 在一項單中心、隨機、對照、雙盲、個體間劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗中，通過Emicizumab單次皮下注射探究其在健康成年男性(40例日本人和24例白人)中的安全性、耐受性、藥動學和藥效學。結果顯示，①健康受試者的耐受劑量為1 mg/kg，未發生顯著的高凝反應、超敏反應、注射部位反應。凝血標志物測定中未見臨床相關異常高凝風險。血壓、脈搏、體溫和血清細胞因子濃度未見顯著異常。②單次皮下給藥呈線性藥動學特征，且不同人種(日本人和白人)血藥濃度未見明顯區別。③具有與FⅧ相似的凝血活性，在模擬血友病患者的FⅧ缺乏血漿中呈劑量依賴地縮短APTT并增加凝血酶生物合成(Thrombin generation，TG)峰值和內源性凝血酶儲備，但在正常人血漿中此改變較輕微，不引起正常人實驗室指標和臨床表現上的高凝狀態[17]。

4.2 Ⅰ/Ⅱ期臨床 在一項為期12周的非隨機、開放標簽、個體間劑量遞增的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(JapicCTI-121934)中，18例伴或不伴FⅧ抑制物的嚴重日本A型血友病患者(12～58歲)被分為3組，每周1次皮下注射Emicizumab以觀察其安全性、PK、PD和年化出血率(Annualized bleeding rates，ABR)。

結果顯示，①安全性方面，所有不良事件(Adverse events，AEs)均為輕度或中度，即使間歇性合用FⅧ或旁路藥物也未發生血栓栓塞或臨床相關凝血異常。②PK與PD方面，Emicizumab血藥濃度呈劑量依賴型遞增。所有患者給藥后均觀察到APTT縮短和TG增加。③與未接受Emicizumab治療相比，所有劑量組患者接受Emicizumab每周1次皮下注射后ABR均下降，其中0.3 mg/kg劑量組、1 mg/kg劑量組和3 mg/kg劑量組所有出血事件的平均ABR分別由32.5、18.3、15.2下降到4.4、0、0，因此，Emicizumab的出血預防效果得到了證實[18]。

在對上述Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗的長期擴展研究(JapicCTI-132195)中，上述18例患者中的16例繼續接受長達33.3個月的Emicizumab每周1次皮下注射治療。長期治療的耐受性好，無血栓栓塞報告，也無抗Emicizumab中和抗體產生。治療期間，共8例患者未發生出血事件，同時，在治療期間，為控制患者出血而輔助使用旁路藥物的次數減少。血漿濃度呈劑量比例增加，APTT呈劑量比例縮短。長期治療時3個劑量組ABRs進一步降低(在12周的研究中，從4.4、0、0降至1.4、0.2、0)。

總之，無論A型血友病患者體內是否存在FⅧ抑制物，Emicizumab長期治療均顯示出良好的安全性和有效性[19]。

4.3 Ⅲ期臨床

4.3.1 HAVEN 1 HAVEN 1研究是一項多中心、隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床試驗，評估了109例體內存在FⅧ抑制物的12～75歲A型血友病成年和青少年男性(體重>40 kg)每周1次預防性應用Emicizumab的有效性、安全性和藥代動力學，且受試者均曾接受旁路制劑(Bypassing agents，BPA)按需或預防性治療。受試者分為預防組(A組、C組和D組)和非預防組(B組)，其中預防組接受每周1次Emicizumab預防(前4周3 mg/kg，之后1.5 mg/kg)[20]。

研究結果顯示，①是否接受Emicizumab預防治療者的ABR具有顯著性差異，其中預防組ABR(35例)為2.9次，而未預防組ABR(18例)為23.3次。同時，預防組共63%的受試者(22例)未發生出血事件，而非預防組僅6%的受試者(1例)未發生出血事件。②與BPA預防相比，Emicizumab預防可使出血率下降79%。③103例接受Emicizumab預防治療的受試者共報告198例不良事件，其中15%的受試者出現了注射部位反應，該反應是最常見的不良事件。④治療期間多次使用活性凝血酶原復合物(Activated prothrombin complex concentrate，APCC)治療突破性出血的2例受試者發生了血栓性微血管病(Thrombotic microangiopathy，TMA)和血栓形成事件，雖然其發病機制尚需進一步探討，但不推薦同時使用APCC與Emicizumab。⑤治療期間未檢測到抗Emicizumab抗體。

4.3.2 HAVEN 2 HAVEN 2是一項多中心、隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床研究該項研究評估了60例體內存在FⅧ抑制物的2～12歲A型血友病患兒每周1次預防性應用Emicizumab的有效性、安全性和藥代動力學，探究預防應用Emicizumab與按需應用BPA在減少患者出血率方面的療效差異。

結果顯示，①Emicizumab不僅能顯著降低ABR、減少出血事件，還可改善健康相關的生活質量。② 9周隨訪期間僅出現1例自發性出血和3例治療性出血(分別為關節、肌肉和髖關節出血)，94.7%的患者未出現治療性出血，64.9%的患者無出血現象。對20例患者的24周以上長期隨訪中發生了65例出血(關節出血8例，肌肉出血2例，其他出血55例)。③Emicizumab耐受性良好，最常見(5%以上)的AEs包括病毒性上呼吸道感染和注射部位反應。嚴重AEs與Emicizumab無相關性，共6例患者出現7例次嚴重AEs(肌肉出血2例，眼痛1例，導管部位感染1例，器械感染1例，口腔出血1例，闌尾炎1例)。治療期間未發生血栓栓塞或血栓性微血管病變事件，也未檢測到抗Emicizumab抗體。④Emicizumab平均最低穩態濃度維持在50 μg/kg左右，且不同年齡和體重組的PK曲線一致[21-22]。

4.3.3 HAVEN 3 HAVEN 3是一項多中心、隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床研究。這一研究評估了152例體內不含FⅧ抑制物的12歲及以上A型血友病患者每周或每2周接受Emicizumab預防治療的有效性、安全性和藥代動力學，且受試者均有當前標準治療方案(即FⅧ按需或預防性治療)的治療史。

研究顯示，與未接受Emicizumab預防相比，每周或每2周預防性皮下注射1次Emicizumab的患者零治療出血事件比例分別是55.6%和60%，并使患者的出血事件發生率分別下降96%和97%，而未預防治療組患者零出血事件比例為0。更重要的是，通過對受試者的非干預前瞻性研究發現，與FⅧ按需或預防性治療相比，Emicizumab預防可減少68%的治療性出血。

結果表明，Emicizumab預防療法的療效優于當前標準療法。此外，與之前的血友病標準療法比較，Emicizumab預防治療患者的血友病特異性生活質量指數和身體健康次量表評分明顯上升，差異均有統計學意義。HAVEN 3研究中，Emicizumab不良事件與之前的研究一致，最常見(5%以上)的AEs為注射部位反應、關節疼痛(關節痛)、普通感冒癥狀(鼻咽炎)、頭痛、上呼吸道感染和流感。治療期間未出現與Emicizumab相關的意外或嚴重不良事件。

4.3.4 HAVEN 4 HAVEN 4是一項多中心、單臂、開放標簽的Ⅲ期臨床研究，評估48例體內含或不含FⅧ抑制物的12歲及以上A型血友病患者每4周1次Emicizumab預防性治療的有效性、安全性和藥代動力學。受試者均曾接受過FⅧ或旁路藥物按需或預防治療。

結果顯示，Emicizumab每4周皮下給藥1次的平均ABR為0且發生3次以下治療性出血的患者比例為90.2%，表明每4周給藥能有效控制有或沒有FⅧ抑制物的A型血友病患者的臨床出血。此外，在一項患者偏好調查中，所有的參與者均表示Emicizumab優于之前的血友病常規治療。治療期間未出現與Emicizumab相關的嚴重不良事件，最常見(5%以上)的AEs為注射部位反應[23-24]。

5 藥物相互作用與不良反應

Emicizumab和APCC合用導致血栓栓塞和血栓性微血管病(TMA)。有報道，當APCC的平均累積劑量>100 U·kg/24h、輸注時間超過24 h時，Emicizumab預防治療患者出現血栓性事件和TMA。Emicizumab預防治療的患者同時輸注APCC時，需監測患者血栓形成事件和TMA的發展，如果出現相關癥狀，則需停用Emicizumab和APCC[16]。

結果表明，Emicizumab治療期間發生率≥5%的不良反應有：注射部位反應、頭痛、關節痛、發熱、腹瀉及肌痛，其中，最常見(≥10%)的為注射部位反應、頭痛和關節疼痛。注射部位反應均為輕度到中度，88%患者不需特殊治療會自行好轉，常見的癥狀是注射部位紅斑(7.4%)、注射部位瘙癢(5.3%)和注射部位疼痛(5.3%)。有4例患者(2.1%)因嚴重的不良反應(TMA、注射部位反應、皮膚壞死和淺表血栓性炎)而停止Emicizumab的治療。此外，還需注意Emicizumab潛在的免疫原性[16]。

6 結語

Emicizumab是首個療效優于當前標準治療方案FⅧ預防療法的A型血友病藥物，不受年齡、體重、有無FⅧ抑制物的影響，在PK、PD、安全性、有效性和耐受性方面具有良好表現，為血友病的預防管理提供了一種安全、有效、方便的選擇。Emicizumab較長的半衰期可以減少患者皮下注射的頻率，從而顯著減輕血友病患者的疾病負擔，提升患者的生存質量。