準確評估老年腎功能有助老年腎病防控

潘鋒

由解放軍總醫院國家老年疾病臨床醫學研究中心、中國老年醫學學會共同主辦，解放軍總醫院第二醫學中心承辦的“國家老年疾病臨床醫學研究中心學術年會暨2019老年醫學國際高峰論壇”，11月2日在北京舉行，來自科技部、國家衛健委、中央軍委后勤保障部等單位的領導、兩院院士、特邀國內外老年醫學領域知名專家學者、全國130余家醫療機構和112家協同網絡單位的700余名代表出席論壇，大會同時啟動老年疾病遠程醫學服務平臺，發布《感染誘發的老年多器官功能障礙綜合征診斷與治療中國指南2019》和《老年醫學臨床實踐技能進階培訓教程》。

在大會特別設置“老年醫學前沿發展論壇”上，全軍腎臟病研究所副所長，解放軍總醫院第一醫學中心腎臟病科孫雪峰教授，代表陳香美院士做了題為《老年腎功能的評價》的主題報告。孫雪峰教授在報告中結合數學模型詳細介紹了各類腎功能評估方法在老年人群中的應用，并強調建立適合臨床應用的腎臟功能儲備評估方法，從而建立老年人慢性腎臟病（CKD）分期新標準，對于防控老年腎臟疾病及其相關疾病有著十分重要的意義。

老年人是腎病主要患病人群

孫雪峰教授說，人口老齡化是世界各國都面臨和急需解決的重大公共衛生問題，2018年全球60歲以上人口達到9.62億，占全世界總人口的12.3%，未來世界各國人口老齡化還將持續發展。我國1995年進入老齡化社會，中國老齡化具有老年人口規模巨大、老齡化發展迅速、老齡化超前于現代化等主要特征。2000年，全國60歲以上人口占總人口的比例達到10%，2010年增長到13.26%，2018年達到17.9%，中國也由此成為世界上老年人口最多的國家。中國僅用20年左右的時間便完成了發達國家100多年的老齡化進程，未來還將在10年左右進入超老齡社會，即65歲以上人口超過總人口的20%。

孫雪峰教授說，老年人是CKD的主要患病人群。一項系統性回顧分析顯示，普通人群CKD患病率隨增齡而顯著增加，來自NHANES的數據顯示，1～2期CKD患病率20～39歲人群為2%～3%，70歲以上人群為9%～10%;3～4期CKD患病率20～39歲人群為0.2%～0.7%，70歲以上人群為27.8%～37.8%。中國流行病學研究同樣顯示，中國3期以上CKD患者平均年齡63.6歲，年齡每增加10歲，CKD風險增加1.74倍。

老年人也是急性腎損傷（AKI）的主要患病人群。來自美國全國住院患者的數據顯示，2002年美國AKI發病率為2880/100萬，平均年齡72.1歲。英國的一項50多萬普通居民的流行病學調查發現，英國居民AKI發病率為1811/100萬，平均年齡為76歲。2013年中國住院患者AKI發病率為1355/100萬，60歲以上患者占57.7%。

老年人還是慢性尿毒癥的主要患病人群。日本2015年底新導入的透析患者平均年齡為67.4歲，中國血液凈化病例登記系統數據顯示，我國新導入血液透析患者平均年齡2011年為52.8歲，2018年增長到56.7歲，未來3～5年我國新導入血液透析患者平均年齡將有可能達到60歲。孫雪峰教授強調，腎功能減退是多種老年疾病的重要危險因素，如高血壓、心腎綜合征、心臟事件、腦血管事件、骨代謝異常等等，因此，準確評估老年人腎功能對于指導老年病臨床診療十分重要。

孫雪峰教授強調了評估患者腎功能的重要性。評估AKI患者腎功能的目的是預警急性腎損傷發生的風險，預測急性腎損傷的預后，指導藥物選擇和劑量調整，決定開始腎臟替代治療的參考指標，評估患者預后和死亡風險。評估CKD患者腎功能的目的是預警腎臟病持續進展的風險，評價腎臟病進展速度，評價干預措施效果，指導藥物選擇和劑量調整，決定開始腎臟替代治療的參考指標。評估老年人腎功能的目的是預警腎臟疾病的發生風險，預警腎功能持續惡化的風險，預警心血管疾病等相關老年疾病發生和死亡風險，科學指導藥物選擇和劑量調整。

常用腎功檢測和評估方法

孫雪峰教授介紹，目前檢測腎小球濾過率（GFR）的常用方法包括菊粉清除率、放射性核素、血清肌酐、內生肌酐清除率（Ccr）、痕跡蛋白C（Cystatin C）等，評估公式估算eGFR的方程有CG、改良的MDRD和CKD-EPI等。

菊粉是一種分子量5200D的果糖聚合物，不與血漿蛋白結合，在體內不發生化學反應，經腎臟完全排泄，被腎小球完全過濾，不被腎小管重吸收和分泌，菊粉清除率目前是測定GFR的金標準。菊粉清除率1951年開始用于測定GFR，但這一方法需要持續靜脈注射，重復收集尿液，測定方法繁瑣，價格昂貴，主要用于基礎研究，只有日本用于臨床。

放射性核素測定GFR方法有多血漿法、雙血漿法、單血漿法以及核素動態顯像法等。多血漿法是通過房室模型測得，最準確，但操作繁瑣，需要多次采血;雙血漿法要在注射藥物后2 h和4 h采血，與多血漿法有很好的相關性，被美國核醫學學會推薦為測定GFR的參考標準。單血漿法僅在GFR>30 ml/min時才與雙血漿法有良好相關性。核素動態顯像是臨床常用方法，與雙血漿法有很好的相關性，但所測得的數據要低于雙血漿法，其正常值范圍有待確認。核素動態顯像測定GFR與eGFR比較研究發現，入組511例健康和CKD患者，以核素雙血漿法為參考標準，評估核素動態顯像檢測GFR與MDRD和CKD-EPI公式估算eGFR的診斷效能。結果顯示，核素動態顯像顯著低估了GFR，診斷效能不優于MDRD和CKD-EPI公式，但有助于區分CKD3a期和3b期。

血清肌酐測定是臨床常用的方法。血清肌酐是分子量113D的氨基酸衍生物，從腎小球自由濾過。腎小管可分泌10%～20%的肌酐，在腎功能損傷的早期不敏感，在肌酐清除率下降到正常的50%時，血清肌酐才開始升高，尤其對肌肉量較少的高齡者或女性。受多種因素影響如年齡、性別、種族、體表面積、肌肉量、營養狀況、飲食和藥物等，特別是受到測定方法的影響，美國腎臟基金會建議不應單獨將血肌酐作為反映GFR的指標。同時，有研究顯示，使用不同的測定方法將影響血清肌酐的測定結果。美國腎臟病早期評估計劃課題研究選擇了199份血清標本進行肌酐測定，美國克利夫蘭臨床研究實驗室的結果為0.96 mg/dl，其他臨床實驗室的結果為1.06 mg/dl，不同實驗室檢測血清肌酐出現的偏差可能導致CKD分期出現偏差以及治療決策出現偏差。

Ccr是臨床評價GFR最常用的指標，但需要收集一定時間的尿量，易于出錯，操作過程麻煩。Ccr重復性不佳，21～80歲人群每日Ccr檢測的變異率為25%，在老年人每日Ccr檢測的變異率可達到50%。Cystatin C血清濃度不受性別、年齡、飲食、炎癥、感染、血脂、肝臟疾病等其他因素的干擾，但惡性腫瘤、HIV感染、糖皮質激素治療時其血清水平也會升高。Cystatin C個體間變異小，但個體內變異較大，健康人每天的變異可達13%，Cystatin C測定范圍值比較窄，實驗室測定偏差會對GFR造成較大的影響。

孫雪峰教授介紹了3種CKD-EPI公式估算eGFR的比較研究結果。一項入選617例受試者，其中健康人307例和CKD患者307例的研究，以同位素雙血漿法為參考標準，旨在評估3種CKD-EPI公式估算eGFR的診斷效能。結果顯示，當GFR>90 ml/min的情況下CKD-EPI公式具有較好的診斷效能，且eGFRcr-cys方程和eGFRcr方程的診斷效能優于eGFRcys方程。為篩選適合老年人的eGFR評估公式，有研究者對151例老年健康人和CKD患者，以同位素雙血漿法為參考標準，評估3種估算eGFR公式的診斷效能。結果發現對于老年人CG、CKD2、CKD-EPI、HOEK方程具有良好的準確性，CKD2cysc-scr方程和CKD-EPIcysc-scr方程對GFR>60 ml/min的老年受試者的評價具有較高準確性。

孫雪峰教授指出，目前使用估算公式評估eGFR的主要問題是，所有影響血清肌酐和Cystatin C的因素都會影響方程的準確性，建立公式的基礎患者數據以及血清肌酐、Cystatin C的測定方法，以及應用的患者和實際檢測方法所帶來的偏差，有可能會造成高估老年CKD患病率。

腎臟功能儲備更能準確

反映腎功能

孫雪峰教授指出，目前對腎臟濾過功能的認識還存在一些問題，一是認識的局限性，對生理或病理性應激條件下腎臟濾過功能的反應性變化，即應激狀態下腎臟濾過功能及其臨床意義重視不夠。二是方法上存在局限，臨床采用非應激GFR評價濾過功能，不能敏感準確反映腎臟功能狀態和損傷程度，很多方法都是評估靜息狀態腎功能，不能反映完整腎功能。孫雪峰教授解釋道，靜息腎功能和腎臟功能儲備共同組成了完整的腎功能，靜息腎功能和腎臟功能儲備可以相互轉化，應激狀態下靜息腎功能上升，腎臟功能儲備下降;而在需求減少時如老年人、素食者，靜息腎功能下降，腎臟功能儲備上升，因此，腎臟功能儲備減少才能真實反映腎臟總體腎功能降低。

孫雪峰教授介紹，腎臟功能儲備是GFR由基礎值增加到最高限度的能力，是最大濾過能力與靜息腎功能之間的差值。一般為基線值的20%～30%，健康個體腎功能儲備約為34 ml/min，GFR基線值<40 ml/min時，腎功能儲備完全喪失。腎臟功能儲備減退導致腎應激反應能力下降，是發生腎臟疾病的病理生理基礎，保護腎臟功能儲備是減少腎臟疾病發生的重要措施。關注腎臟功能儲備的意義在于，腎臟功能儲備減退早于臨床檢測的腎功能水平下降，是預警和早期診斷腎功能損傷的重要標志。

“腎臟功能儲備更能體現老年腎臟功能減退。”孫雪峰教授說。

孫雪峰教授介紹，腎臟功能儲備差，抗打擊能力弱，易發生急性腎損傷，腎臟處于高濾過狀態，腎病進展快。腎臟功能儲備強，抗打擊能力強，不易發生急性腎損傷，腎臟處于正常濾過狀態，不易發生腎功能進行性減退。腎臟功能儲備可作為CKD進展的預測標志，如果患者腎臟功能儲備好則CKD進展慢，當腎臟功能儲備降低時，CKD進展明顯加快。腎臟功能儲備還與AKI發生進展相關，AKI患者腎損傷嚴重程度與腎臟功能儲備減少直接相關。腎臟功能儲備作為AKI敏感的生物學標志物可作為AKI早期診斷和轉歸標志，如果腎臟功能儲備“滿額”，即使腎臟受到打擊也不一定出現AKI;當腎臟功能儲備減少時，腎臟一旦受到打擊則發生AKI的風險急劇增加;如果患者沒有任何腎臟功能儲備，那么一個輕微的打擊就會發生AKI。

孫雪峰教授說，對于不同腎病或老年人群臨床上評估靜息腎功能、評估腎臟功能儲備的目的不同。對于AKI，通過評估腎臟功能儲備，有助預防急性腎損傷的發生，預警急性腎損傷發生的風險，指導藥物選擇和劑量調整，預防AKI急性腎損傷發生。通過評估靜息腎臟功能，有助在急性腎損傷發生后預測急性腎損傷的預后，決定開始腎臟替代治療的參考指標，評估患者預后或死亡風險。對于CKD，評估靜息腎功能評估腎臟功能儲備的目的是，預警腎臟疾病持續進展的風險，指導藥物選擇和劑量調整，預防腎功能惡化。評估靜息腎功能有助當出現靜息腎功能損傷后，評價腎臟疾病進展速度，評價干預措施效果，指導藥物選擇和劑量調整，決定開始腎臟替代治療的參考指標。對于老年人群評估腎臟功能儲備有助預警腎臟疾病發生，預防腎臟病發生，預警腎功能持續惡化風險，指導藥物選擇和劑量調整，評估腎臟功能儲備還有助預警老年人群心血管疾病發生和死亡的風險。

孫雪峰教授認為，目前腎臟功能儲備評估存在的問題是缺乏標準方法，口服蛋白、靜脈輸注氨基酸、多巴胺、胰高血糖素等激發濾過功能的方法都可用于腎臟功能儲備檢測，Ccr 、eGFR、同位素稀釋法等方法繁雜，不易臨床應用。

孫雪峰教授特別指出，CKD分期的目的在于指導治療，判斷預后，但目前基于eGFR的CKD分期，難以區分健康衰老、腎臟疾病、衰老合并疾病3種類型的腎臟改變，因此需要建立老年CKD分期新標準。基于腎臟功能儲備的老年CKD分期新標準可分3個時期，腎臟功能正常期，具有較好的腎臟功能儲備，應激損傷后腎功能可以恢復;腎臟功能儲備減退期，應激損傷后腎功能可以部分恢復，腎功能減退緩慢進展;腎臟功能衰竭期，應激損傷后腎功能不恢復，腎功能減退進行性進展。解放軍總醫院的研究人員通過異齡連體動物模型篩選研究發現了干細胞因子（SCF），進一步人群研究發現，隨年齡增加血清SCF濃度逐漸升高，腎臟功能逐漸降低，研究人員正嘗試建立基于SCF檢測的eGFR評估公式并進行大樣本驗證。

孫雪峰教授最后說，老齡人口增多帶來了老年疾病患者增加、醫療保健費用增加及社會照料和保障費用的增加，實現健康老齡化是我國社會經濟實現長期可持續發展的重大需求。準確評估老年人腎功能對于防治老年疾病非常重要，目前評估老年人腎功能僅僅評估了靜息腎功能，存在一定的欠缺和不足。老年人腎功能的評估應包括腎臟功能儲備評估，建立適合臨床應用的腎臟功能儲備評估方法，進而建立老年人CKD分期新標準，對于防控老年腎臟疾病及其相關疾病有著十分重要的意義。

專家簡介

孫雪峰，教授，博士生導師。現任全軍腎臟病研究所副所長，解放軍總醫院第一醫學中心腎臟病科主任醫師。國家“973”項目首席科學家，國家重大新藥創制專項課題組長，擔任10余項國家級科研項目負責人。從事腎臟衰老機制與評價、個體生物學衰老評價以及血液凈化臨床基礎研究。作為主要完成人獲得國家科技進步二等獎1項、中華醫學科技一等獎和北京市科學技術一等獎各2項，為國家科技進步獎創新團隊主要成員。