1例卵巢顆粒細胞瘤的診療報道

謝文英 王有坤

[摘要]卵巢顆粒細胞瘤（GCTs）是一種低度惡性性索間質腫瘤，因其發病較罕見，尚無統一規范的治療方案。GCTs有內分泌功能，故早期可有女性化特征性表現，主要臨床癥狀為陰道異常流血流液及腹部包塊。早期應盡早手術治療，Ⅱ期以上或有高危因素患者可補充術后輔助治療。其有遠期復發的特點，應注意終生隨訪。本文通過回顧性分析1例卵巢顆粒細胞瘤患者（IC2期，伴腹腔轉移）的治療案例，并復習相關文獻，總結診療要點，分享相關臨床經驗。

[關鍵詞]卵巢顆粒細胞瘤;Call-Exner小體;腹腔轉移;手術;化療;放療;遠期復發

[中圖分類號] R737.31 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-4721（2019）12（c）-0217-03

[Abstract] Granulosa cell tumors of ovary （GCTs） is a sex cord-stromal tumor which is a lower malignant. The incidence is relatively rare and there is no standardized management. Because of its endocrine function， it can express feminized characteristics in the early stage. The main clinical manifestations are abnormal vaginal bleeding or discharge and abdominal mass. Patients in early stage should choose surgery as soon as possible， and in stage Ⅱ or above or with high risk factors can receive adjuvant therapy after surgery. GCTs has a high rate of long-term recurrence and should be followed up a life long term. This article retrospectively analyzed a patient with GCTs （IC2， with abdominal metastasis）， and review related literature， summarized the points of diagnosis and treatment， and shared clinical experience of this disease.

[Key words] Granulosa cell tumors of ovary; Call-Exner body; Abdominal metastasis; Surgery; Chemotherapy; Radiotherapy; Long-term recurrence

卵巢癌是三大常見的婦科惡性腫瘤之一，在我國發病率僅次于宮頸癌和宮體癌。上皮癌為主要類型，占90%以上;而卵巢顆粒細胞瘤又稱粒層細胞瘤，發病較罕見，在所有卵巢惡性腫瘤中僅占2%，一般傾向于年齡較大的女性[1]，低度惡性，預后較好，但易遠期復發。盡管近年來卵巢癌的研究和治療取得了較大進展，但卵巢顆粒細胞瘤由于其低發病率，主要是以小型的研究報道為主，在治療方法和手段上無特別進展，以至于其總的生存率無明顯改善。2018年9月10日綿陽市第三人民醫院收治了1例卵巢顆粒細胞瘤患者，手術治療后進行4周期紫杉醇+卡鉑（TP）化療，治療4個月后病情穩定，未見復發。現對此例卵巢顆粒細胞瘤的臨床資料進行回顧，并復習相關文獻，總結診療經驗，報道如下。

1病例資料

患者，女，56歲。因“下腹墜脹不適7 d”于2018年9月10日入院。入院前7 d無明顯誘因出現下腹墜脹不適，呈陣發性，無腹痛，無腰骶部酸痛，無陰道異常流血流液等不適。既往體健，已絕經。體格檢查：一般情況可，腹部平軟，肝脾未觸及。婦科檢查：外陰發育正常，陰道通暢，見少許白色分泌物，宮頸萎縮、光滑，無擺舉痛，右側附件區略增厚（盆腔捫及大小9 cm×6 cm×6 cm包塊，質韌，邊界欠清，無壓痛）。經陰道腹部彩超：在子宮前方查見大小9.4 cm×6.5 cm×5.7 cm混合回聲，形態不規則，邊界可見，與子宮界限清楚;彩色多普勒血流顯像（CDFI）：其內可見點條狀血流信號;盆腔積液（圖1）。腫瘤標志物示：CA125（79.30 U/ml）高于正常值;甲胎蛋白（AFP）（0.8 ng/ml）在正常范圍;人絨毛膜促性腺激素β亞單位（β-HCG）1.4 mU/ml）在正常值范圍;激素水平未查。考慮為卵巢來源的惡性腫瘤的可能性較大，遂于2018年9月12日在全麻下行“腹腔鏡下全子宮及雙側附件切除+腹腔沖洗引流術”，術中見：包塊起自右側卵巢，右卵巢增大約8 cm，表面可見長約4 cm破口，腹腔可見大量碎組織，左側附件區未見明顯異常;探查腹腔：闌尾、腸管、大網膜、壁腹膜、肝下緣表面未見明顯異常。包塊病理結果提示：右卵巢顆粒細胞瘤（成人型）;鏡下見：HE染色示瘤細胞體積較小，呈圓形、短梭形，胞質呈淡伊紅染，胞界不清;核圓形或橢圓形，可見縱行核溝，似咖啡豆;免疫組化：CD56（+）、a-Inhibin（+）、Ki67陽性率約10%（圖2）。術后引流管處可觸及3 cm×3 cm皮下包塊，質韌，邊界清楚，無壓痛，考慮卵巢顆粒細胞瘤腹腔種植性轉移。術后診斷：右側中分化卵巢顆粒細胞瘤IC2期。術后行4周期TP方案化療，化療1周期后引流管處包塊消失。治療結束后復查CA125（10.20 U/ml）及性激素水平均在正常值范圍。

2討論

2.1生物學行為與臨床特點

卵巢癌病理類型包括上皮癌、性索間質腫瘤及惡性生殖細胞腫瘤。性索間質腫瘤相對少見，僅占10%。而GCTs為性索間質瘤的主要類型，分為成人型卵巢顆粒細胞瘤（adult granulosa cell tumors of the ovary，AGCTs）及幼年型卵巢顆粒細胞瘤（juvenile granulosa cell tumors of the ovary，JGCTs），兩者分別占95%和5%，幼年型較成年型發病年齡低，預后差。GCTs瘤細胞有內分泌功能，能合成抑制素和雌激素。可出現月經紊亂、陰道異常流血流液、子宮內膜增生等表現，青春期前可出現假性性早熟[1-2]。本例患者以“下腹墜脹”為主要癥狀，無陰道異常流血流液等，臨床表現并不十分典型。

2.2病理

GCTs來源于卵巢間葉組織后生殖源基質。大多為單側生長，大小不一，切面呈灰白或淡黃色，呈圓形、卵圓形或分葉狀，質地略軟，呈囊性或實性，表面光滑，薄膜完整，但有10%～15%可自發破裂。瘤細胞較小，形狀多樣，可呈圓形、卵圓形梭形或多角形;胞質呈嗜酸性或中性，邊界不清;核呈圓形或橢圓形，石榴子樣，核中央有核溝，但JGCTs中缺乏此類核縱溝。研究顯示，腫瘤細胞核異型性、核分裂相數、腫瘤壞死與出血是GCTs的獨立預后影響因素，與生存率成負相關[3]。瘤細胞排列形式多樣，最常見和典型的一種是形成Call-Exner小體，顆粒細胞環繞成圓形囊腔，呈離心性分布，似菊花樣，核縱溝垂直于囊腔[4]。該結構出現表示腫瘤細胞分化良好。免疫組化有助于顆粒細胞瘤的確診，a-lnhibin、Vimentin和CD99是其診斷中常用抗體，可結合在一起幫助判讀結果。

2.3治療

研究表明，影響GCTs患者生存預后主要因素有：術后殘存病灶大小、腫瘤分期、病理類型及有絲分裂指數[5-6]。Ⅰ、Ⅱ期患者5年生存率分別達90%、70%以上，而Ⅲ期則低于20%[5]。手術是GCTs的首選治療方式[7]，Ⅰ期患者，若較年輕并有生育要求，可行單純腫瘤或單側附件切除;若年齡較大、無生育要求，可將全子宮切除及雙側附件一并切除，研究證明手術方式不影響治療效果，腔鏡術依然可取得與開腹術同等效果[8]。GCTs的高危因素包括：術前腫瘤破裂、高分裂相及分化差。若不存在這些高危因素，術后可密切隨訪，無需輔助化療;反之則應在術后補充輔助化療或放療。若分期達Ⅱ期及以上，可先行腫瘤細胞減滅術，術后再行輔助化療或放療。臨床上較多采用化療方案有博來霉素+足葉乙甙+順鉑（BEP）或TP方案，強調用足夠的療程數，通常4～6個療程。但近來一項大型的回顧性分析卻未發現輔助化療與GCTs的疾病存活率的改善有相關性[9]。Wang等[10]對60例IC期AGCT患者進行了回顧性分析，發現輔助化療對IC期AGCT患者無進展生存期沒有改善作用。這讓化療在GCTs中的治療受到了質疑。顆粒細胞瘤是放射敏感細胞，對腫瘤位置較為封閉、盆腔固定、施行手術困難的、手術或化療后出現局部復發患者，也可考慮行放射治療，但對早期或年輕患者則無需實施放射治療[11]。顆粒細胞瘤發病相對較少，其治療方法進展緩慢，有研究認為激素治療有一定療效[12]，但目前多主張對Ⅰ期患者一般不采用激素治療[11];另有研究表明，FOXL2基因可調控GCTs細胞周期進程和凋亡，有望成為GCTs的治療靶點[13]。本例患者先行“腔鏡下全子宮及雙側附件切除+腹腔沖洗引流術”，術中發現右卵巢腫瘤表面可見長4 cm破口，腹腔可見大量碎組織，考慮腹腔內腫瘤播散，術后FIGO分期為IC2期，有高危危險因素，遂于術后行4周期TP方案，在治療方法上較為傳統保守。

2.4復發與隨訪

大多數GCTs呈低度惡性，預后良好，但易遠期復發。可直接播散到鄰近器官或組織，如輸卵管、大網膜、盆壁等，遠處轉移很少見[14]。發生轉移平均時間為6年，初期手術后復發率為20%，復發后患者平均存活時間為5年。因此，應特別強調規范手術治療，足夠的化療療程，并堅持終身隨訪[15]。隨訪內容應包括腫瘤標志物、婦科查體及影像學檢查，GCTs相對特異性腫瘤標志物有：抗苗勒氏激素、抑制素、卵泡調節蛋白[16]。

綜上所述，GCTs常以不規則陰道流血、流液或腹部包塊為主要癥狀。手術加化療或放療等綜合治療可獲得較好的生存率，但新研究結果使化療在GCTs中治療作用受到質疑。GCTs有遠期復發特點，應注意密切隨訪，發現復發病變，及時治療。目前GCT其在激素及靶向新型藥物治療的研究不多，可借鑒經驗仍較少。GCTs作為一種相對少見腫瘤，其研究相對較難，期望在未來，除了在組織類型，能有更多專注與生物學及遺傳學方面的研究[17]。

[參考文獻]

[1]Levin G，Zigron R，Haj-Yahya R，et al.Granulosa cell tumor of ovary：a systematic review of recent evidence[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2018，225：57-61.

[2]Sakina S，Mouna K，Badr S，et al.Granulosa cell tumors of the ovary[J].Bull Cancer，2014，101（1）：93-101.

[3]Babarovic E，Franin I，Klaric M，et al.Adult granulosa cell tumors of the ovary：a retrospective study of 36 FIGO stage I cases with emphasis on prognostic pathohistological features[J].Anal Cell Pathol （Amst），2018，2018：9 148 111-9 148 124.

[4]Harbhajanka A，Bitterman P，Reddy VB，et al.Cytomorphology and clinicopathologic correlation of the recurrent and metastatic adult granulosa cell tumor of the ovary：a retrospective review[J].Diagn Cytopathol，2016，44（12）：1058-1063.

[5]曹澤毅.中華婦產科學[M].2版.北京：人民衛生出版社，2005.

[6]Thomakos N，Biliatis I，Koutroumpa I，et al.Prognostic factors for recurrence in early stage adult granulosa cell tumor of the ovary[J].Arch Gynecol Obstet，2016，294（5）：1031-1036.

[7]Karalok A，Ureyen I，Tasci T，et al.Maximum surgical effort is warranted for recurrent adult granulosa cell tumors of ovary[J].Tumori，2016，102（4）：404-408.

[8]Bergamini A，Ferrandina G，Candiani M，et al.Laparoscopic surgery in the treatment of stage I adult granulosa cells tumors of the ovary：results from the MITO-9 study[J].Eur J Surg Oncol，2018，44（6）：766-770.

[9]Oseledchyk A，Gennarelli RL，Leitao MM，et al.Adjuvant chemotherapy in patients with operable granulosa cell tumors of the ovary：a surveillance，epidemiology，and end results cohort study[J].Cancer Med，2018，7（6）：2280-2287.

[10]Wang D，Xiang Y，Wu M，et al.Is adjuvant chemotherapy beneficial for patients with FIGO stage IC adult granulosa cell tumor of the ovary？[J].J Ovarian Res，2018，11（1）：25-27.

[11]Kottarathil VD，Antony MA，Nair IR，et al.Recent advances in granulosa cell tumor ovary：a review[J].Indian J Surg Oncol，2013，4（1）：37-47.

[12]孫慧，白萍.激素治療在復發或難治型卵巢顆粒細胞瘤中的應用[J].中華腫瘤雜志，2016，38（7）：481-484.

[13]Leung D，Fuller PJ，Chu S.Impact of FOXL2 mutations on signaling in ovarian granulosa cell tumors[J].Int J Biochem Cell Biol，2016，72：51-54.

[14]Ismi O，Vayisoglu Y，Karabacak T，et al.Supraclavicular metastases from a sex cord stromal tumor of the ovary[J].Tumori，2009，95（2）：254-257.

[15]Dridi M，Chraiet N，Batti R，et al.Granulosa cell tumor of the ovary：a retrospective study of 31 cases and a review of the literature[J].Int J Surg Oncol，2018，2018：4 547 892.

[16]Jamieson S，Fuller PJ.Management of granulosa cell tumour of the ovary[J].Curr Opin Oncol，2008，20（5）：560-564.

[17]Duska LR.Granulosa cell tumours of the ovary： the challenges of studying a rare tumour[J].BJOG，2017，124（1）：149.

（收稿日期：2019-05-06 ?本文編輯：崔建中）