艾曲泊帕在免疫性血小板減少癥、再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合征中的應用進展

趙硯榮 成靜

[摘要]艾曲泊帕不僅可促進巨核細胞分化，還對造血干細胞具有刺激作用，從而有效治療免疫性血小板減少癥（ITP）、再生障礙性貧血（AA）和骨髓增生異常綜合征（MDS）。艾曲泊帕在ITP、AA和MDS中的療效存在差異，可能與三種疾病殘存的正常造血功能不同有關。三種疾病存在共同的免疫病理機制以及疾病間轉化的可能性。艾曲泊帕的免疫調節和鐵動員作用可能有助于改善造血。本文分析了艾曲泊帕在ITP、AA和MDS中的最新研究，探索各研究中藥物不同劑量、聯合治療以及停藥的依據。

[關鍵詞]艾曲泊帕;免疫性血小板減少癥;再生障礙性貧血;骨髓增生異常綜合征

[中圖分類號] R556.5 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-4721（2019）12（b）-0029-05

Application advances of Eltrombopag in immune thrombocytopenia， aplastic anemia and myelodysplastic syndrome

ZHAO Yan-rong ? CHENG Jing

Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co.， Ltd.， Nanjing ? 211112， China

[Abstract] Beyond the effect on megakaryopoiesis， Eltrombopag also shows a stimulating effect on hematopoietic stem cells， accounting for its efficacy in immune thrombocytopenia （ITP）， aplastic anemia （AA） and myelodysplastic syndrome （MDS）. The distinct efficacy in ITP， AA and MDS reflects the different residual normal hematopoiesis in the three diseases， which possess common immune-pathological mechanisms and a possible evolution of one condition into the other. Eltrombopag exerts immunomodulating activity and iron-mobilizing effects that may contribute to improving hematopoiesis. This article analyzes the latest studies of Eltrombopag in ITP， AA， and MDS， and explores the basis for different doses， combination therapy， and discontinuation of drugs in each context.

[Key words] Eltrombopag; Immune thrombocytopenia; Aplastic anemia; Myelodysplastic syndrome

艾曲泊帕是第二代血小板生成素（thrombopoietin，TPO）受體激動劑，可刺激血小板生成。艾曲泊帕的治療范圍遠不止用于血小板減少，相繼獲批治療免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）、丙肝患者血小板減少癥和再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）[1]。盡管暫未獲批治療骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS），但文獻顯示艾曲泊帕對>1/3的MDS患者有效[2]。ITP、AA和MDS均以血細胞減少和免疫活化為特征，三種疾病間存在共同的免疫病理機制以及疾病間轉化的可能性[3]。本文在分析艾曲泊帕治療ITP、AA和MDS最新研究結果的基礎上，探索疾病譜（從循環血小板減少到骨髓衰竭/發育異常）的證據，為艾曲泊帕的不同臨床應用提供依據。

1作用機制

艾曲泊帕是小分子、非肽類TPO受體激動劑，以艾曲泊帕乙醇胺形式上市銷售。艾曲泊帕作用于人TPO受體跨膜區，引起酪氨酸激酶/信號轉導與轉錄激活因子（janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）活化，隨后進一步活化絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路，誘導巨核細胞存活、增殖和分化[1]。艾曲泊帕與內源性TPO之間為協同作用，不產生中和抗體，不影響激動劑誘導的血小板聚集或活化。艾曲泊帕也不改變AA患者的白細胞端粒長度和T細胞亞群，不影響基線TPO水平[4]。

2艾曲泊帕在ITP中的應用

2.1在ITP中的療效和安全性

ITP是一種自身免疫性疾病，以循環血小板降低和不同程度的出血為特征。在Ⅱ期臨床試驗中[5]，復發/難治性患者接受艾曲泊帕50 mg/d或70 mg/d治療后完全緩解率為80%，緩解率與劑量呈依賴關系，停藥后2周血小板恢復到基線水平。Ⅲ期臨床試驗（50 mg/d）和RAISE試驗（治療期更長為6個月）結果與之相似[6-7]。REPEAT試驗評估了艾曲泊帕連續給藥6周、停藥4周[8]，連續3個周期的療效，結果顯示停藥后再次應用艾曲泊帕的緩解率與上述研究相當，但停藥期間出血風險升高。EXTEND試驗評估了3年的緩解率[9]，總體緩解率為85%，脾未切除、既往接受較少治療的患者臨床效果更好。

艾曲泊帕和安慰劑的不良反應相似，白內障僅發生于既往接受過類固醇治療的患者中。艾曲泊帕組僅惡心和嘔吐的發生率>5%，轉氨酶和膽紅素水平升高的發生率高于安慰劑組。無骨髓纖維化證據，僅部分患者出現中-重度網硬蛋白和/或膠原纖維且通常在停藥后逆轉[10]。RAISE試驗中3例（2%）患者出現血栓，EXTEND試驗中血栓發生率為6.3%且大部分發生于治療第1年[11]。盡管存在血栓栓塞風險，但總體上臨床試驗支持ITP患者長期使用艾曲泊帕。

艾曲泊帕在新診斷患者（從診斷至接受艾曲泊帕治療的間期<3個月）中的應用值得關注。25例ITP患者在艾曲泊帕一線/早期二線治療后使用類固醇治療，1個月和3個月的緩解率為80%、76%[12]。西班牙一項研究顯示[13]，12例新診斷的ITP患者聯合地塞米松和艾曲泊帕治療6個月時完全緩解率為50%，12個月時無復發生存率為66.7%。上述結果與慢性持續性患者的結果相似。兩項ITP兒童患兒參與的多中心、雙盲、對照試驗研究顯示[14-15]，艾曲泊帕可有效升高血小板計數（PETIT試驗：62%;PETIT2試驗：75%）、減少出血及其他合并醫療需求。盡管尚缺少長期應用的安全性數據，但已報道的最常見不良反應為頭痛、惡心和肝膽實驗室異常。

2.2減低劑量和停藥

已有血液學長期強緩解患者停用艾曲泊帕的報道。一項隨機臨床試驗顯示若患者血小板>200×109/L，劑量降至25 mg/d;若治療時間≥6周且血小板>100×109/L，患者可減量或停藥。總體上，多達50%的患者停藥后可繼續維持血小板緩解，盡管有部分患者在后期出現復發[16]。停藥后維持緩解的預測因素尚不確定。停藥可能會增加患者出血風險，尤其是使用抗凝藥或抗炎藥的患者。目前脾切除前早期使用艾曲泊帕、減量和停藥仍處于研究之中。

2.3艾曲泊帕治療ITP的效果預測因素

高齡、低增生骨髓、既往脾切除、低網織紅細胞數、從診斷至TPO受體激動劑治療間期較長等因素可顯著降低緩解率[17]。患者的TPO水平較低獲得治療反應的概率和程度更高，獲得緩解的TPO閾值水平為136 pg/ml[18]。低增生骨髓和巨核細胞減少是無治療反應的預測因素。治療反應較差的預測因素還包括病態造血和T細胞浸潤。病態造血、T細胞和混合淋巴細胞浸潤、網狀纖維化也是復發率升高的預測因素[19]。

2.4小結

艾曲泊帕治療ITP的效果較高、耐受性良好。長期緩解患者在減量或停藥后可繼續維持高達50%的血液學反應率。艾曲泊帕最嚴重的不良反應為血栓栓塞，在治療時應關注，尤其是在脾切除后或有進一步風險因素時。

3艾曲泊帕在AA中的應用

3.1在AA中的療效和安全性

AA是免疫系統攻擊造血干細胞引起的一種罕見的血液系統疾病，臨床表現為不同程度的外周血細胞減少。在Ⅱ期隊列研究中25例患者接受艾曲泊帕（50～150 mg）治療12周[4]，44%的患者獲得至少一系血液學反應（包括血紅蛋白升高>15 g/L，中性粒細胞升高>0.5×109/L，血小板升高≥20×109/L），4例患者獲得兩系反應。骨髓活檢顯示緩解患者三系造血正常化，未出現纖維化增多。擴展隊列研究增加了18例患者并延長了隨訪期[20]，結果顯示，3～4個月的總緩解率為40%。5例獲得三系血液學強緩解的患者在中位治療28.5個月后停藥，全部維持血液學反應。一項艾曲泊帕聯合免疫抑制劑的前瞻性研究納入92例重癥再生障礙性貧血（SAA）患者[21]，分為3個隊列：隊列1于第14天至6個月、隊列2于第14天至3個月、隊列3于第1天至6個月接受艾曲泊帕治療，結果顯示，三組血液學反應率分別為80%、87%和94%，6個月時完全緩解率分別為33%、26%和58%。中位隨訪2年后患者存活率達95%。近期，Winkler等[22]發現長期（6個月）應用艾曲泊帕（150 mg）可能增加血液學反應的質量（更多二系反應）和反應率。6個月時血液學反應率為50%（20/40），其中多為二系（45%）或三系（35%）反應。

艾曲泊帕唯一的劑量限制毒性為可逆轉的轉氨酶水平升高。共有2例患者因嚴重皮疹而停藥。最常見的治療相關的不良事件為惡心、疲勞、咳嗽、腹瀉和頭痛。未發生血栓事件，也無纖維化增加的證據。

3.2艾曲泊帕治療AA的效果預測因素

難治性患者基線網織紅細胞數量較高與更佳的療效有關[20]。端粒長度、年齡是艾曲泊帕療效預測因素，低增生骨髓、巨核細胞形態學和骨髓多克隆淋巴細胞百分比是療效預測輔助因素[21-23]。另外小型陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（paroxysmal nocturnal hemoglo-binuria，PNH）克隆、長端粒以及初治患者的療效更好。總體上，艾曲泊帕在骨髓衰竭程度較輕的患者中療效更佳[21-24]。

3.3惡性演變

通常認為AA是癌前疾病，其演變為克隆性惡性疾病的風險為10%～20%。在Ⅱ期隊列研究中未觀察到任何疾病演變，但延長觀察期的EXTENSION試驗中有18%的患者出現新的細胞遺傳學異常，雖然未發生急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）演變，但建議密切隨訪[20]。歐洲真實世界研究中有2例患者分別在艾曲泊帕治療的2和5.5個月轉化為MDS[24]。美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）研究中異常核型發生率為19%[22]，且大部分發生于治療前6個月，異常核型的發生與基線突變狀態無關。

3.4小結

艾曲泊帕治療難治或復發AA患者的有效率達40%，一線聯合治療的效果更高，但仍需關注克隆演變和惡性轉變的風險。相比于ITP，AA中艾曲泊帕的治療劑量更高，這與AA患者干細胞池縮小有關。艾曲泊帕治療的持續時間及停藥時機仍在研究之中。

4艾曲泊帕在MDS中的應用

4.1在MDS中的療效和安全性

MDS是起源于造血干細胞的一組異質性髓系克隆性疾病，特點是髓系細胞發育異常，表現為無效造血、難治性血細胞減少，高風險轉化為白血病。一項前瞻性、隨機EQoL-MDS研究[25]評價了艾曲泊帕（50～300 mg）與安慰劑在低危或中危-1 MDS患者（血小板<30×109/L）中的療效，結果顯示，治療組患者反應率為47%，3～4級不良反應發生率相比安慰劑組更高，主要為感染和出血（治療組46% vs. 安慰劑組16%），兩組中白血病演變發生率相當（治療組12% vs. 安慰劑組16%）。

部分前瞻性研究對高危患者使用艾曲泊帕進行了評價。一項Ⅰ期研究顯示[26]，已接受阿扎胞苷治療的MDS患者（血小板<75×109/L）使用艾曲泊帕200 mg治療后有效率為75%。中危-2/高危MDS/AML患者（血小板<25×109/L）接受艾曲泊帕100～300 mg治療后，反應率很低，為23.5%，表明艾曲泊帕在血小板減少程度較重的晚期MDS患者中的療效較低。與此相似，艾曲泊帕在高危MDS/AML患者（血小板<30×109/L或依賴血小板輸注）中的療效有限。Swaminathan等[2]甚至報告了更低的有效率，經去甲基化藥物治療失敗的患者接受艾曲泊帕200 mg治療后血小板改善率僅為11%。

艾曲泊帕在MDS中的療效預測因素仍不明確，但內源性低水平TPO與羅米司亭（另一種TPO激動劑）較好的療效有關[27]。

4.2小結

初步數據表明，國際預后評分系統風險較低、基線血小板水平較高的MDS患者對艾曲泊帕治療有效，但仍存在克隆演變/白血病轉化風險，且風險高于AA。

5艾曲泊帕的其他作用機制

研究[28]發現艾曲泊帕具有其他作用機制，包括免疫調節作用和去鐵作用。艾曲泊帕的免疫調節特性備受關注。ITP患者接受艾曲泊帕治療后，調節性T細胞（T-regulatory cells，Tregs）活性升高，隨后白介素-2水平下降、轉化生長因子-β（transforming growth factor，TGF-β）水平升高，表明艾曲泊帕增強了Tregs功能并恢復了免疫耐受性。最近發現，艾曲泊帕可通過升高免疫球蛋白IgG Fc受體（IgG Fc receptor，FcγR）Ⅱb水平，恢復ITP患者FcγR平衡。另外艾曲泊帕治療后獲得反應的ITP患者體內TGF-β濃度升高，進一步證明了艾曲泊帕具有免疫調節作用[29]。ITP、AA和MDS患者的免疫活化程度不同，艾曲泊帕的免疫調節作用可部分解釋藥物在這些患者中的療效差異。但上述研究局限于ITP患者，因此需開展進一步研究以明確艾曲泊帕的免疫調節作用。

已在多項研究中發現艾曲泊帕的去鐵作用。臨床研究顯示艾曲泊帕可直接減少細胞內的鐵含量而抑制白血病細胞分裂[30]。兒童ITP患兒接受艾曲泊帕治療3～9個月后發生鐵消耗，包括出現8例鐵蛋白水平和平均紅細胞體積降低以及3例貧血[31]。在重度和中度AA患者中，觀察到艾曲泊帕給藥與血漿鐵水平升高之間存在明確的關聯，艾曲泊帕可能通過減少鐵過載從而降低骨髓壓力、促進造血[32]。目前很多證據證明鐵平衡的破壞與免疫功能改變有關。鐵過載可引起中性粒細胞和巨噬細胞趨化作用和吞噬作用缺陷、殺菌活性降低，從而導致免疫功能下降。另一方面自身免疫可能加重鐵過載。艾曲泊帕的鐵螯合作用可能有利于打破這一惡性循環。

6從外周到中樞自身免疫攻擊疾病譜

艾曲泊帕刺激血小板生成作用較強，最初用于治療ITP。在AA和MDS中的研究顯示艾曲泊帕不僅可刺激巨核細胞分化，還具有多效造血調節作用。

ITP、AA和MDS均以自身免疫攻擊為特征。在ITP中自身免疫主要攻擊外周循環血小板，在AA中主要攻擊骨髓前體細胞。盡管免疫系統在MDS中的作用較不明確，但已有多項證據表明MDS與自身免疫之間存在相關性，包括流行病學相關性、共同的免疫介導的病理生理機制以及對相似的免疫抑制治療產生反應。自身免疫攻擊可導致進行性干細胞消耗和體細胞突變累積。70%的AA患者發生體細胞突變，大部分為磷脂酰肌醇聚糖A類（phosphatidylinositol glycan class-A，PIG-A）基因突變，也包括MDS中常發生的基因突變，有少部分患者（10%～20%）轉化為MDS或AML。另有文獻報告了ITP患者演變為AA或意義不明的特發性血細胞減少癥/發育異常（idiopathic cytopenia/dysplasia of unknown significance，ICUS/IDUS）的可能性[3]。在部分ICUS/IDUS患者中觀察到體細胞突變，大部分為10-11易位酶2（ten-eleven translocation methylcytosine dioxygenase 2，TET2）和DNA甲基轉移酶3A（DNA methyltransferase 3A，DNMT3A）突變。骨髓形態學評價發現30%的ITP患者出現骨髓增生減低和巨核細胞減少[19]。上述研究進一步表明ITP、ICUS/IDUS和骨髓衰竭綜合征之間存在疾病譜。最后，在疾病動態轉化過程中可能發生PIG-A突變，>60%AA患者、20%低危MDS患者以及巨核細胞減少性血小板減少癥患者中均檢測到小PNH克隆[33]。PIG-A突變誘發的葡萄糖磷脂酰肌醇（glycosyl-phosphatidyl-inositol，GPI）缺失細胞可能對T細胞介導的自身免疫攻擊產生抵抗，從而不斷擴增和分化，促進不同程度的造血。

艾曲泊帕在ITP中的療效最高，在AA和MDS中次之，可能表明三種疾病中殘存的正常造血功能不同（ITP中最大、AA中較少/缺乏、MDS中造血功能失調）。目前艾曲泊帕的治療劑量（包括起始和維持劑量）仍處于探討之中，應根據患者病情確定個性化治療劑量和治療目標。可以預測，部分對艾曲泊帕標準劑量（75 mg/d）反應率較低的慢性ITP患者，可能對更高劑量或聯合免疫抑制治療產生反應。

7小結

ITP、AA和MDS在病理機制方面有許多重疊，包括體細胞突變的出現/累積、自身免疫活化以及疾病轉化。與患者年齡、并發疾病等因素一樣，骨髓形態學特征如骨髓增生程度、淋巴樣浸潤和纖維化也是艾曲泊帕療效的預測因素。艾曲泊帕不僅可刺激巨核細胞分化，還有多效促造血作用，未來艾曲泊帕可能將在劑量和聯合用藥等方面出現更多治療方案。

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（收稿日期：2019-10-17 ?本文編輯：任秀蘭）