白細胞介素-1阻滯劑在心血管疾病中的研究進展

蔣小眉 譚華清 秧茂盛

[摘要]白細胞介素-1作為先天免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵細胞因子在心血管疾病中的作用逐漸顯現(xiàn)。阻斷白細胞介素-1已被證明在其他心血管疾病中有效，如心肌炎、心律失常和心力衰竭。本綜述旨在總結(jié)白細胞介素-1阻滯劑在心血管疾病中的作用，簡要描述其發(fā)病機理及相關(guān)的臨床研究。阻斷白細胞介素-1通路可能是一種新的治療策略，可能成為許多急慢性心血管疾病的治療方法。

[關(guān)鍵詞]白細胞介素-1;阿那白滯素;卡那單抗;心包炎;動脈粥樣硬化;心血管疾病

[中圖分類號] R543.3 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-4721（2019）12（b）-0017-05

[Abstract] Interleukin-1， as a key cytokine of innate immune system， is playing an increasingly important role in cardiovascular diseases. Blocking interleukin-1 has proved to be effective in other cardiovascular diseases， such as myocarditis， arrhythmia， and heart failure. This review aims to summarize the role of interleukin-1 blockers in cardiovascular disease， and briefly describe its pathogenesis and related clinical studies. Blocking the interleukin-1 pathway may be a new therapeutic strategy and may become a treatment for many acute and chronic cardiovascular diseases.

[Key words] Interleukin-1; Anakinra; Canakinumab; Pericarditis; Atherosclerosis; Cardiovascular disease

白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）阻滯劑在心血管疾病中已應(yīng)用于臨床實踐[1]。IL-1是先天免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵細胞因子，其包含幾種具有炎癥和抗炎特性的配體和受體[2]。IL-1是目前用于治療某些自身免疫和自身炎癥的兩種主要生物藥物的靶標，即IL-1受體拮抗劑（interleukin-1 receptor antagonist-1，IL-1Ra）anakinra和抗IL-1單克隆抗體canakinumab[3]。一些在動物和人類研究中也表明，IL-1在心血管疾病的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[2]。機制為炎癥級聯(lián)通過激活特定的受體，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的炎性小體，炎性小體反過來能夠調(diào)節(jié)IL-1的產(chǎn)生[2]。這些機制在幾種心血管疾病中存在，從而為阻斷IL-1提供了理論依據(jù)。最近的兩項隨機對照臨床研究證實了anakinra治療特發(fā)性復(fù)發(fā)性心包炎（AIRTRIP試驗）[4]和canakinumab降低心肌梗死風(fēng)險（CANTOS試驗）[5]的有效性。除此之外，阻斷IL-1似乎也在不同的心血管疾病中有效，如心肌炎[6]、心律失常[7]、急性和慢性心力衰竭[8]。總之，這一證據(jù)為抗IL-1在心臟病治療中的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。本文將簡要介紹炎性小體以及阻斷IL-1通路藥物（即anakinra和canakinumab）生物治療在臨床實踐中的應(yīng)用。

1炎癥小體活化和IL-1形成的致病基礎(chǔ)

1.1炎性小體與動脈粥樣硬化的關(guān)系

炎性小體是由多蛋白寡聚體組成[9]。分子量約700 KDa，此概念由Tschopp研究小組于2002年首次提出。組成炎性小體的主要細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)是核苷酸結(jié)合域樣受體（nucleotide-binding domain-like receptor，NLR）、半胱天冬酶激活募集域（caspase activation recruitment domain，CARD）和半胱天冬酶-1（caspase-1）[10]。炎性小體能夠調(diào)節(jié)caspase-1的活化進而在天然免疫防御的過程中促進細胞因子前體pro-IL-1β和pro-IL-18的成熟和分泌。NLR由不同的結(jié)構(gòu)組成，所有這些分子都能夠最終激活caspase-1，導(dǎo)致pro-IL-1β裂解成生物活性形式[10]。有文獻證實，膽固醇晶體能夠以劑量依賴的方式激活炎性小體，從而促使心血管疾病中的致動脈粥樣硬化過程[11]。慢性炎性體激活與動脈粥樣硬化有關(guān)，炎癥小體激活與梗死和再灌注后的心肌損傷有關(guān)，尤其是伴有心包炎癥的損傷[12]。

1.2 IL-1家族與動脈粥樣硬化的關(guān)系

IL-1家族屬于先天性免疫家族，家族成員眾多，且具有多種配體和受體拮抗劑。除了一個成員外，家族的所有成員都具有促炎癥作用。IL-1通過Toll/IL-1受體（Toll/interleukin-1 receptor，TIR）發(fā)揮其生物學(xué)作用，在這個細胞內(nèi)區(qū)域中，能夠?qū)Σ煌拇碳ぷ鞒龇磻?yīng)，如感染或組織損傷。在IL-1家族成員中，IL-1α和IL-1β具有更高的生物學(xué)活性[2]。IL-1α作為響應(yīng)無菌刺激的危險信號，主要參與心肌梗死或腦卒中的壞死過程[13]。IL-1β則具有不同的生物學(xué)效應(yīng)[14]。IL-1家族在動脈粥樣硬化、心肌梗死、動脈瘤等心血管疾病中有促炎和促進疾病進展的作用。膽固醇結(jié)晶能誘導(dǎo)人體單核細胞、巨噬細胞分泌成熟的IL-1β，并呈劑量依賴性，抑制NLRP3受體就能完全阻斷膽固醇結(jié)晶誘導(dǎo)IL-1β的分泌[15]。IL-1信號傳導(dǎo)途徑在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用[16]。

2 IL-1阻斷劑在心血管疾病中的臨床應(yīng)用

IL-1Ra是人體內(nèi)自然生成的，最早在一發(fā)熱患者尿液中分離出來。IL-1Ra主要由單核細胞、脂肪細胞生成，多種細胞因子或化學(xué)因子也能誘導(dǎo)IL-1Ra的生成。IL-1Ra是一種特異性、競爭性IL-1拮抗劑，IL-1β是自身炎性疾病治療的重要靶向目標，自身炎性疾病對IL-1Ra或IL-1β中和劑有獨特的反應(yīng)，通過注射IL-1Ra或抗IL-1β單克隆抗體可以使自身炎性疾病得到快速的控制。目前臨床上主要用IL-1Ra治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病。近年研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)編碼IL-1Ra基因突變導(dǎo)致IL-1Ra缺失或功能喪失與嚴重的系統(tǒng)性和局部炎癥有關(guān)，IL-1Ra在治療心血管疾病中有明顯的效果[17]。有研究表明，IL-1Ra的水平可以獨立預(yù)測全因死亡率和心血管死亡率，并且對急性冠脈綜合征患者的不良預(yù)后影響較強[18]。目前，被批準用于治療性阻斷IL-1β信號途徑的IL-1Ra有anakinra與canakinumab。

2.1 anakinra在心包疾病中的作用

anakinra是一種重組非糖基化蛋白，能阻斷IL-1α和IL-1β的兩種亞型[2]。目前，anakinra在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和與蛋白相關(guān)的周期性綜合征（cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS）中得到了應(yīng)用[19]，其也經(jīng)常用于其他多基因炎性疾病[20-23]。從2009年開始，個案報告及多病例報告均報道了anakinra在心包疾病中的作用，尤其是在特發(fā)性復(fù)發(fā)性心包炎（idiopathic recurrent pericarditis，IRP）中的作用[24]。IRP定義為無其他原因（非病毒性、非腫瘤性或自身免疫性）發(fā)生的心包炎，在首次急性發(fā)作后復(fù)發(fā)，無癥狀間隔至少為4～6周。

最近有一項意大利的關(guān)于anakinra的多中心研究[22]，他們用anakinra對15例復(fù)發(fā)性類固醇依賴和秋水杉素耐藥心包炎患者的長期療效進行了研究，所有患者均有完整的臨床和實驗室數(shù)據(jù)，在anakinra治療期間復(fù)發(fā)率降低95%。嘗試逐漸減少anakinra的用量后，大約50%的患者復(fù)發(fā)。隨后的兩項回顧性研究同時收集了成人和兒童患者的數(shù)據(jù)[25-26]。在第一個試驗中，85%的受試者停止了除anakinra以外的治療，所有患者都快速地再次出現(xiàn)了完全或部分癥狀。Dalla Pozza等[26]報道了在接受anakinra治療的兒童人群中，復(fù)發(fā)率顯著降低。2014年進行了第一次前瞻性研究，證實Anakinra治療難治性第一和（或）二線治療的10例患者有效[27]。尤其所有患者在開始anakinra治療后均能停止類固醇和秋水仙堿的使用，約70%的患者在停用抗IL-1Ra藥物后復(fù)發(fā)[27]。

以上的報告研究中發(fā)現(xiàn)，anakinra停止使用后有很高復(fù)發(fā)率，然而，在重新引入藥物后，所有患者疾病都得到了有效控制。盡管缺乏明確的理論依據(jù)，但anakinra仍應(yīng)謹慎地逐漸減量。只有在臨床癥狀完全消除后，C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）完全正常化后才能逐漸減量[24]。

在安全性方面，anakinra具有良好的安全性，特別是在非常低的結(jié)核病復(fù)發(fā)風(fēng)險方面[20，28-29]。建議同時在注射前幾分鐘和注射后立即將冷敷袋敷到注射部位。應(yīng)告知患者此類反應(yīng)的潛在可能性，以防止不合理的停藥[4]。

2.2 anakinra在心力衰竭中的作用

IL-1在慢性或失代償性心力衰竭患者中的作用已得到證實。此外，無論病因為何（缺血性、高血壓、特發(fā)性擴張型心肌病或炎癥），促炎細胞因子水平的升高通常與疾病嚴重程度相關(guān)[1]。2008年，Ikonomidis等[30]首次間接證明了IL-1阻斷治療對心功能有益，該研究表明，在沒有心力衰竭的RA患者中單次注射劑量為150 mg的anakinra，顯著改善了心肌收縮力、冠狀動脈血流儲備和內(nèi)皮功能。

在此基礎(chǔ)上，Van Tassell等[31]進行了一項小規(guī)模的臨床研究，采用anakinra治療7例心力衰竭患者，結(jié)果顯示，經(jīng)2周的anakinra治療后，心肺運動功能得到明顯改善。這一發(fā)現(xiàn)與中值峰值耗氧量（VO2）和呼吸機效率（VE/VCO2斜率）顯著改善的統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)相一致。對30例急性失代償性心力衰竭合并左心室射血分數(shù)（LVEF）降低和CRP升高的急性失代償性心衰患者進行隨機雙盲研究，anakinra組和安慰劑組相比CRP較基線降低更多，LEVF恢復(fù)更好;兩組患者在最初2周的住院時間和總住院天數(shù)方面均無顯著差異;anakinra組2例，安慰劑組3例出現(xiàn)心力衰竭加重或再次入院[32]。

D-HART試驗[33]是一項雙盲、隨機、安慰劑對照、交叉試驗，包括12例心力衰竭患者和保留射血分數(shù)（heart failure and preserved ejection fraction，HFPEF）的紐約分級（New York Heart Association，NYHA）Ⅱ～Ⅲ類癥狀。anakinra在峰值耗氧量（P=0.009）方面產(chǎn)生了統(tǒng)計學(xué)上顯著的改善，這與血漿CRP水平（P=0.006）的顯著降低直接相關(guān)。

2.3 anakinra在冠狀動脈疾病中的作用

阻斷IL-1通路可能是治療心肌梗死一個有希望的靶點。如上所述，炎癥特別是IL-1在冠心病和動脈粥樣硬化中的作用已被證實[34]。研究表明，這些接受anakinra治療的冠狀動脈疾病患者，不僅冠狀動脈血流儲備、動脈順應(yīng)性和射血分數(shù)顯著改善，而且凋亡和氧化應(yīng)激標志物也有顯著改善[35]。

弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)-anakinra改造試驗1（Virginia Commonwealth University-anakinra Remodeling Trial，VCU-ART1）和VCU-ART2兩項小型臨床試驗已經(jīng)測試了anakinra對MI患者的療效，結(jié)果表明，經(jīng)3個月隨訪，anakinra是安全的，左心室容積指標有明顯改善，經(jīng)超聲心動圖和心臟磁共振證實[36]。不幸的是，VCU-ART2試驗，在更大的人群中進行研究的30例患者，不能證實之前的數(shù)據(jù)。盡管如此，對40例患者的數(shù)據(jù)分析表明，在長期隨訪（28個月）中，anakinra可能預(yù)防ST段抬高型心肌梗死后新發(fā)心力衰竭。

2.4 anakinra在心律失常中的作用

最近的研究表明IL-1β可能通過電生理效應(yīng)改變Ca2+的處理和連接[1，37]。該研究證實了，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者IL-1β和其他促炎細胞因子水平與校正QT間期成正相關(guān)[37]。此外，結(jié)締組織病患者QTc間期較長，抗Ro/ssa陽性，IL-1β水平較高[38]。該研究對122例房顫和63例非房顫患者進行對照研究，房顫患者的IL-1水平顯著升高，永久性和持續(xù)性房顫患者血清IL-1水平高于陣發(fā)性房顫患者。

3 canakinumab與心血管疾病的關(guān)系

canakinumab是一種人IgG1抗IL-1β單克隆抗體，血漿半衰期長。目前，其已被批準用于周期性發(fā)熱綜合征，如家族性地中海熱（familial mediterranean fever，F(xiàn)MF）和CAPS、成人Still病和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎[19]。

2012年，Ridker等[5]在一項Ⅱ期雙盲、多國試驗中證明canakinumab的抗炎作用（CRP和IL-6水平），但對低密度脂蛋白膽固醇或高密度脂蛋白膽固醇沒有影響。他們招募了556例心血管風(fēng)險較高的糖尿病患者，隨機分配給皮下安慰劑組或canakinumab組，每月劑量分別為5、15、50或150 mg，并隨訪4個多月。canakinumab抗炎性血栓形成結(jié)果研究（canakinumab antiinflammatory thrombosis outcome study，CANTOS）通過直接獲益于選擇性靶向IL-1的患者結(jié)果來證實動脈粥樣硬化的炎癥假設(shè)。CANTOS是一個隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗，canakinumab治療，包括10 061例先前有心肌梗死及高敏感性的CRP水平為2 mg/L或以上的患者，試驗比較了每3個月皮下注射三種不同劑量（50、150和300 mg）的canakinumab與安慰劑。

主要終點為非致命性心肌梗死、非致命性卒中或心血管疾病死亡。只有150 mg劑量達到了預(yù)先指定的顯著性閾值，才達到了主要終點（非致命性心肌梗死、腦卒中或心血管疾病死亡）。在3.7年的中位隨訪中，安慰劑組的初始終點發(fā)生率為每100人每年4.50次，而150 mg組為每100人每年3.86次。總體效果是降低了復(fù)發(fā)性心血管事件的發(fā)生率，主要是非致命性心肌梗死，而在腦卒中、心血管死亡和總體死亡率方面沒有顯著差異。最后，canakinumab組的致命感染發(fā)生率高于安慰劑組[5]。

無論血脂水平如何，更大的臨床益處與CRP的更顯著降低相關(guān)[5]。在隨后的分析中，只有達到高敏感性CRP濃度<2 mg/L的患者心血管事件減少了25%，而在治療期間高敏感性CRP濃度為2 mg/L或更高的患者中沒有發(fā)現(xiàn)明顯的益處[39]。

4小結(jié)與展望

心血管疾病是全世界疾病死亡的主要原因，盡管采用了傳統(tǒng)控制危險因素為目的的一級和二級預(yù)防治療。炎癥在心血管疾病中起重要作用的概念并不是最近才被提出，但炎癥反應(yīng)與動脈粥樣硬化血栓形成相關(guān)的機制是最近得到更好的闡明[40]。在炎性細胞因子中，IL-1家族成員在心血管疾病、心肌梗死和心力衰竭等多種心血管疾病中發(fā)揮了重要作用[8]。

近年來，IL-1阻斷劑在非風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用取得了較好的效果，最近的兩項隨機試驗為其在心血管疾病治療領(lǐng)域帶來了曙光。AIR-TRIP顯示，anakinra在特發(fā)性復(fù)發(fā)性心包炎中具有療效[4]。另一方面，CANTOS試驗提供了一個基本的概念，即使用canakinumab控制輕度慢性炎癥，即使對脂質(zhì)沒有任何影響，也可能降低患者的心血管風(fēng)險[5]。其他抗IL-1受體阻滯劑在該臨床環(huán)境中的作用迄今尚未在人類身上進行評估，但已有一些實驗數(shù)據(jù)存在[41]。這些研究連同其他經(jīng)驗不同的急性和慢性心血管疾病如急性心肌梗死和心力衰竭表明，特定細胞因子和炎癥通路會在不久的將來在可能的治療策略或預(yù)防心血管疾病中起到重要的作用[42]。在這種情況下，應(yīng)該對現(xiàn)有的生物制劑充滿信心。

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（收稿日期：2019-09-02 ?本文編輯：任秀蘭）