二甲雙胍療效與有機陽離子轉運蛋白基因多態性關系的研究進展

陳敏 劉東方

[摘要]二甲雙胍作為治療2型糖尿病的一線用藥，廣泛受到各臨床治療指南的推薦。但是，二甲雙胍的臨床治療效果及不良反應存在著顯著的個體差異。有機陽離子轉運蛋白與二甲雙胍在體內的轉運和代謝密切相關，研究表明，有機陽離子轉運蛋白的基因多態性是影響二甲雙胍療效的重要因素。本文通過總結分析相關文獻，綜述二甲雙胍療效與有機陽離子轉運蛋白基因多態性關系的研究進展，為二甲雙胍在臨床中的個體化使用提供參考。

[關鍵詞]二甲雙胍;有機陽離子轉運蛋白;基因多態性;2型糖尿病

[中圖分類號] R977 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-4721（2019）12（c）-0021-04

[Abstract] As a first-line drug for the treatment of type 2 diabetes， Metformin is widely recommended by various clinical treatment guidelines. However， there are significant individual differences in the clinical efficacy and adverse reactions of Metformin. Organic cation transporters are closely related to the transport and metabolism of Metformin in the body. Studies have shown that the gene polymorphism of organic cation transporters is an important factor influencing the efficacy of Metformin. The article will summarize the research progress on the relationship between efficacy of Metformin and the polymorphism of organic cation transporter by analyzing the latest literatures， so as to provide a reference for the individualized use of Metformin.

[Key words] Metformin; Organic cation transporter; Gene polymorphisms; Type 2 diabetes

二甲雙胍因不增加體重、單獨使用低血糖發生率低、潛在的心血管獲益、價格相對較低等多種優點廣泛應用于2型糖尿病的治療中，其作用機制尚未完全明確，可能主要通過改善胰島素的敏感性、抑制糖異生、增加骨骼肌對葡萄糖的利用、減少胃腸道對葡萄糖的吸收來改善高血糖[1-2]。二甲雙胍已被證明可以預防或延遲糖尿病前期患者的2型糖尿病發病，也可用于多囊卵巢綜合征、高胰島素血癥等代謝性疾病的治療[3]。此外，二甲雙胍還具有多種藥理作用，包括降低脂肪肝、降低血管并發癥、降低癌癥發生率和癌癥相關死亡率等[4-5]。

二甲雙胍口服后從近端小腸緩慢吸收，主要分布于肝、腎，約90%未經顯著的生物轉化從尿液排出。二甲雙胍的療效個體差異較大，偶有嚴重不良反應，最常見的副作用是胃腸道反應，50%以上的患者能夠耐受每日最大劑量，5%的患者無法耐受任何劑量[6]。荷蘭的一項研究觀察了2490例首次使用二甲雙胍的患者，發現11.4%的患者用藥后1年內停藥，34.5%的患者發生至少一種可能與二甲雙胍有關的藥物不良反應[7]。二甲雙胍的生物利用度也存在較大個體差異，一項以二甲雙胍為單藥起始治療的研究，隨訪了1799例2型糖尿病患者，隨訪時間為2～5年，發現42%的患者出現了繼發性失效，平均每年的失效率達17%[8]。藥物基因組學的興起和發展為藥物精準化和個體化治療提供了可能，也為二甲雙胍在臨床中的個體化應用提供了研究方向。研究發現基因多態性與二甲雙胍治療的個體效應之間存在密切關系，本文通過查閱文獻，對二甲雙胍療效與有機陽離子轉運蛋白基因多態性關系的研究進展進行總結。

1有機陽離子轉運蛋白（organic cation transporter，OCT）的概述

溶質載體家族22A（SLC22A）中的轉運蛋白在藥物的吸收和排泄中起著關鍵作用，有機陽離子轉運蛋白作為SLC22A家族的成員，是一種多特異性轉運體，在肝臟和腎臟中表達最為顯著，對藥物的吸收和代謝有重要影響。二甲雙胍具有親水化學性質，因此在細胞膜上的被動擴散率較低，但二甲雙胍是多種有機陽離子轉運蛋白的底物，在人體內的口服吸收、肝臟攝取和腎臟排泄中主要由有機陽離子轉運蛋白介導。有機陽離子轉運蛋白主要有OCT1、OCT2、OCT3 3個亞型，其編碼基因分別為SLC22A1-3，定位于染色體6q25-26。OCT1主要表達于腸上皮細胞的基底外側膜和胞質、肝細胞基底外側膜，參與二甲雙胍在腸道和肝臟的攝取[9];OCT2主要表達于腎小管細胞基底外側膜，參與二甲雙胍在腎臟的轉運和排泄[10];OCT3廣泛分布于人體各組織，表達于腸上皮細胞的刷狀緣及肝細胞基底外側膜，可能介導二甲雙胍在腸道的轉運和肝臟的攝取[11]，但當pH值較低時，OCT3的轉運活性顯著降低，腸道的酸性環境可能限制了OCT3對藥物的吸收[12-13]。

2二甲雙胍療效與有機陽離子轉運蛋白的基因多態性

2.1 OCT1基因多態性與二甲雙胍的藥物效應

OCT1基因多態性是導致二甲雙胍藥物效應出現個體差異的重要原因。Dujic等[14]比較了251例不耐受二甲雙胍和1915例完全耐受二甲雙胍的T2DM患者的表型及OCT1突變類型，發現女性和老年人可能更易對二甲雙胍不耐受，低活性的OCT1基因型及OCT1抑制劑均與二甲雙胍不耐受相關，結果表明攜帶兩個OCT1低活性等位基因的個體，同時使用OCT1抑制劑治療，發生二甲雙胍不耐受的可能性增加4倍以上。Christensen等[15]同樣發現二甲雙胍的血漿濃度與OCT1低活性等位基因的數量有關，證實OCT1的基因多態性影響二甲雙胍藥代動力學及治療效果。Tarasova等[16]的研究表明OCT1 rs628031（1222A>G）、rs36056065（G160560908delinsGTAAGTTG）突變與二甲雙胍的副作用有關。研究發現OCT1 rs622342（A>C）突變與二甲雙胍的降糖效果相關，攜帶該內含子變異的患者對二甲雙胍抗高血糖的反應降低[9]，且該位點與MATE1 rs2289669（G>A）之間存在相互作用，當兩個位點基因型均為突變純合子時，糖化血紅蛋白降低最為明顯[17]。Zhou等[18]研究了OCT1 rs1867351、rs4709400、rs628031、rs22973744等4個單核苷酸基因多態性對二甲雙胍療效的影響，發現這4種基因多態性對二甲雙胍治療后的血糖及糖化血紅蛋白產生影響，且存在地區差異。Shu等[19]以20名健康志愿者為研究對象，結果提示攜帶低活性等位基因R61C、G401S、M420del、G465R的個體，血漿濃度-時間曲線（AUC）下面積更大，最大血漿濃度（Cmax）更高，口服分布容積（V/F）更低，同時Shu等[19]進行了動物實驗，分別測定了二甲雙胍在OCT1基因敲除小鼠和攜帶OCT1基因小鼠體內的藥代動力學，發現敲除OCT1基因的小鼠肝臟對二甲雙胍的吸收顯著減少，表明OCT1是小鼠體內二甲雙胍的主要轉運體。細胞學研究方面，Chen等[20]報道與OCT1野生型相比，OCT1 289C>A、350C>T、616C>T突變型的細胞對二甲雙胍的攝取顯著降低。因此，OCT1的基因多態性與二甲雙胍在體內的藥代動力學和藥效學有關，是影響二甲雙胍藥物效應的重要原因之一。

2.2 OCT2基因多態性與二甲雙胍的藥物效應

據報道，與對照組比較，編碼OCT2的SLC22A2的兩個非同義單核苷酸多態性M165I（493A>G）、R400C（1198C>T）與轉運蛋白的活性降低有關[21]。細胞學研究表明，T199I（596C>T）、T201M（602C>T）、A270S（808G>T）的遺傳變異與OCT2轉運功能的改變有關，而在韓國人群中的研究也證實這三個基因位點的多態性可影響OCT2對二甲雙胍的轉運[22]。Song等[23]的研究也表明，SLC22A2的遺傳變異596 C>T、620C>T、808G>T導致二甲雙胍藥代動力學出現顯著差異，具有這些變異的受試者二甲雙胍腎清除率降低，血漿二甲雙胍濃度增加。OCT2 808G>T是一種較常見的單核苷酸突變，在不同人群中等位基因的頻率為7%～16%[21]。Yoon等[24]的研究表明OCT2 808 G>T基因多態性對二甲雙胍的藥代動力學有顯著影響，攜帶突變基因的個體在血清時間-濃度曲線下產生更高的峰值濃度和更大的曲線下面積。Hou等[25]研究也認為，OCT2 808G>T基因多態性與腎臟對二甲雙胍的清除降低有關，突變型個體可對二甲雙胍表現出更好的療效響應。OCT2 808G>T突變型的個體口服二甲雙胍后，高乳酸血癥的發生率較野生型升高[26]。在中國人群中的研究也表明，OCT2 808G>T的基因多態性影響二甲雙胍的排泄，808GT、808TT基因型的受試者二甲雙胍排泄量較808GG明顯下降[27]。

2.3 OCT3基因多態性與二甲雙胍的藥物效應

有機陽離子轉運蛋白3（OCT3）可表達于全身各器官組織，在二甲雙胍的藥物轉運中起著重要作用，但迄今為止，OCT3基因多態性對二甲雙胍藥物效應影響的相關研究相對較少。Tzvetkov等[28]研究了OCT3的6個單核苷酸基因多態性：rs3120137、rs3123634、rs12194182、rs2292334、rs2504927、rs2457576，發現這些位點突變與二甲雙胍腎臟清除無明顯相關性。Hosseyni等[29]對OCT3 1233G>A基因多態性與2型糖尿病患者二甲雙胍治療后血糖反應的關系進行了研究，該研究納入150例T2DM患者，接受二甲雙胍治療3個月，結果顯示GA+AA基因型患者糖化血紅蛋白值的平均降低幅度高于GG基因型患者。OCT3的基因多態性對二甲雙胍的轉運同樣會產生一定的影響。Chen等[30]通過定量PCR和免疫染色結果顯示，OCT3在二甲雙胍作用的靶組織骨骼肌和肝臟中高表達，為識別OCT3的遺傳變異，Chen等使用了來自1000個基因組和膜轉運蛋白藥物基因組學項目的數據，并進行了相應的功能測定，研究發現T400I（1199C>T）和V423F（1267G>T）的基因多態性使二甲雙胍的攝取顯著降低，而T44M（131C>T）使二甲雙胍的攝取顯著增加50%以上。此外，有研究認為OCT3 影響二甲雙胍在唾液腺中的攝取和排泄，可能與二甲雙胍引起的味覺障礙有關[31]。Shirasaka等[32]通過OCT3基因敲除小鼠對二甲雙胍的藥代動力學進行研究，結果發現二甲雙胍在OCT3+/+小鼠體內的絕對生物利用度為46.8%，而在OCT3-/-小鼠體內下降為32.6%，提示小鼠腸道對二甲雙胍的吸收至少部分是由OCT3介導的。Kwon等[33]以48名韓國人為研究對象，通過DNA測序確定了OCT3啟動子的遺傳變異，并通過體外實驗首次評估了OCT3啟動子單體型變異對二甲雙胍藥代動力學的影響。OCT3啟動子變異對二甲雙胍藥代動力學個體間差異的貢獻還需要更多的研究來證實，對糖尿病患者進行二甲雙胍應答的研究對于確定該單體型變異的臨床意義是有必要的。

3總結展望

二甲雙胍作為一種經典的口服降糖藥物，受到各大指南和專家共識的廣泛推薦，針對不同年齡、性別、種族的個體，我們長期以來啟用二甲雙胍的用法和劑量相似，但患者對二甲雙胍的應答卻存在顯著個體差異，目前尚無有效的方法能對二甲雙胍的藥物效應進行預測，從而準確的指導二甲雙胍的臨床用藥。藥物基因組學的迅速發展為藥物的精準醫療和個體化治療提供了方向，目前臨床上已有部分藥物的使用可通過基因檢測進行選擇，如通過檢測HLA-B5801基因以減少使用別嘌呤醇導致的嚴重剝脫性皮炎，檢測APOE基因選擇更適合的降脂藥物，從而增加藥物療效，減少不良反應。至今，許多單核苷酸基因多態性被發現可影響二甲雙胍在體內的轉運、代謝和排泄，從而影響二甲雙胍的療效和不良反應，但部分研究的樣本量相對較少，局限于體外研究，故尚需更多多中心、多樣本的體內研究來證實基因多態性與二甲雙胍藥物效應的關系。此外，基因多態性之間可能存在相互作用，需進一步的深入研究來明確。期望將來可通過基因多態性的檢測來預測不同個體對二甲雙胍的應答反應，制定更適合患者的個體用藥方案，從而減少不良反應的發生，提高藥物的療效及安全性，增加患者的依從性，真正實現個體化治療。

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（收稿日期：2019-10-14 ?本文編輯：焦曌元）