一次性使用精密過濾輸液器(TPE輸液器)的藥物相容性研究

李蕾，彭賢光，劉一怡，李風月

(1.北京康健源科技有限公司，北京 100049；2.首都師范大學教師教育學院，北京 100037)

目前，在我國醫用高分子耗材市場上的一次性使用輸液器絕大多數都是采用PVC材料制成的[1]。近年來，不斷有文獻報道PVC輸液器對某些藥物具有吸附性致使臨床療效降低及增塑劑析出給人體健康帶來風險[2-3]。鑒于此情況，近年有部分醫療器械生產廠家研發出一種聚烯烴熱塑彈性體 (簡稱“TPE”) 材料的輸液器[4]，TPE不含不飽和雙鍵，因此具有良好的穩定性、耐老化性，又因為它不含極性基團和酯類增塑劑，不會存在對某些藥物的吸附性和增塑劑遷移，大大增強了與藥物的相容性[5-6]。

本研究通過考察藥液流經TPE靜脈輸液器產品前后，藥液性能的改變情況，評價了TPE輸液器與一系列不同性質的藥物之間的相容性。結合藥典對注射液的檢查項目以及本研究的目的，本研究的相容性探討的檢測項目為：藥液主成分含量、有關物質、pH、可見異物以及不溶性微粒。其中，藥物含量和有關物質為重點考察項目。

1 試驗設計

1.1 藥物吸附分析 輸液器具與藥物相容性研究包括輸注過程中器械對藥物的吸附研究、器械中可瀝濾物遷移至藥物等研究[7]。

在臨床輸液的過程中，如果輸液器材質與藥物的某種組分發生了作用，其作用方式可能有物理吸附、化學反應或遷移作用[3]，使得流出藥物的含量和純度發生變化因此，本研究考察了流經輸液器前后藥液有關物質、含量、pH、可見異物以及不溶性微粒的變化情況，用來評價TPE輸液器與選定藥物的相容性。

1.2 試驗藥物的選取 本文選取了4種醫院門急診、住院常用于靜脈輸液的藥物：硝酸甘油、地西泮、鹽酸左氧氟沙星、頭孢曲松鈉，具有不同的適應證及不同的性質。

1.3 試驗方案 參考所選藥液的臨床使用說明書，模擬臨床用法與用量，在臨床使用范圍內，選擇最大藥物使用量、最長滴注時間，設計本研究參數(藥物劑量、藥液體積、藥物濃度、滴注速度和滴注時間)，考察各藥液流經輸液器前后，各考察指標(藥液主成分含量、有關物質、pH、可見異物以及不溶性微粒)的變化情況。藥物性質及研究參數見表1。

表1 藥物性質及研究參數

2 藥物相容性試驗

2.1 試驗儀器、藥品、試驗樣品

2.1.1 儀器 島津高效液相色譜儀，UV檢測器；PHS-3C酸度計(上海精密科學儀器有限公司);微粒分析儀：型號：GWF-5JS。

2.1.2 藥品 鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液(規格：100 mL：鹽酸左氧氟沙星0.2 g與氯化鈉0.9 g，辰欣藥業股份有限公司，批號：1801032102)；注射用頭孢曲松鈉(規格：1.0 g，上海上藥新亞藥業有限公司，批號：1711104)；硝酸甘油注射液(規格：1 mL：5 mg，北京益民藥業有限公司，批號：20170410)；地西泮注射液(規格：2 mL：10 mg，上海旭東海普藥業有限公司，批號：AH161002)。

2.1.3 試驗樣品 一次性使用精密過濾TPE輸液器(帶針，型號：SYQ-FP3-25B，批號：161012)。

2.2 供試液的制備

2.2.1 鹽酸左氧氟沙星

2.2.1.1 供試品儲備液 取3瓶規格為100 mL∶鹽酸左氧氟沙星0.2 g與氯化鈉0.9 g的鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液，與一次性使用精密過濾輸液器(帶針，批號：161012)連接，調節流速約12.5 mL·h-1，并于0 min、15 min、30 min、1 h、2 h、6 h、12 h、24 h取樣收集流出液，分別收集2 mL，作為供試品儲備溶液。

2.2.1.2 供試品溶液 取“2.2.1.1”項下供試品儲備溶液用0.1 mol·L-1鹽酸稀釋10倍后作為供試品溶液。

2.2.1.3 空白組 未經過該產品的鹽酸左氧氟沙星藥液。

2.2.2 頭孢曲松鈉

2.2.2.1 供試品儲備液 取4支規格為1.0 g的注射用頭孢曲松鈉，加入至500 mL生理鹽水中，混勻，作為頭孢曲松鈉浸提液。將浸提液與一次性使用精密過濾輸液器(帶針，批號：161012)連接，調節流速約21.0 mL·h-1，并于0 min、15 min、30 min、1 h、2 h、6 h、12 h、24 h取樣收集流出液，分別收集2 mL，作為供試品儲備溶液。

2.2.2.2 供試品溶液 取“2.2.2.1”項下供試品儲備溶液用溶劑稀釋50倍后作為供試品溶液。

2.2.2.3 空白組溶液 未經過該產品的頭孢曲松鈉藥液。

2.2.3 硝酸甘油

2.2.3.1 供試品儲備液 取10支規格為1 mL：5 mg的硝酸甘油注射液，加入至500 mL生理鹽水中，混勻，作為硝酸甘油浸提液。將浸提液與一次性使用精密過濾輸液器(帶針，批號：161012)連接，調節流速約21.0 mL·h-1，并于0 min、15 min、30 min、1 h、2 h、6 h、12 h、24 h取樣收集流出液，分別收集2 mL，作為供試品儲備溶液。

2.2.3.2 供試品溶液 取“2.2.3.1”項下供試品儲備溶液作為供試品溶液。

2.2.3.3 空白組溶液 未經過該產品的硝酸甘油藥液。

2.2.4 地西泮

2.2.4.1 供試品儲備液 取5支規格為2 mL：10 mg的地西泮注射液，加入至500 mL生理鹽水中，混勻，作為地西泮浸提液。將浸提液與一次性使用精密過濾輸液器(帶針，批號：161012)連接，調節流速約21.0 mL·h-1，并于0 min、15 min、30 min、1 h、2 h、6 h、12 h、24 h取樣收集流出液，分別收集2 mL，作為供試品儲備溶液。

2.2.4.2 供試品溶液 取“2.2.4.1”項下供試品儲備溶液作為供試品溶液。

2.2.4.3 空白組溶液 未經過該產品的地西泮藥液。其中，各藥液有關物質檢測項取0 min和24 h的供試品溶液檢測，pH值、可見異物及不溶性微粒檢測項取供試品儲備液檢測。

2.3 供試液檢測方法[8]參照《中國藥典》2015年版(二部)第154頁左氧氟沙星、253頁注射用頭孢曲松鈉、第1293頁硝酸甘油注射液、第331頁地西泮注射液。

3 數據及結果

3.1 有關物質 4種藥液在流經靜脈輸液器前后的有關物質檢測結果沒有明顯差異，見表2。

3.2 藥物含量(吸附情況) 4種藥物流經TPE輸液器前后的藥物含量結果見表3及圖1。

表2 有關物質檢測結果(%)

表3 藥物吸附情況檢測結果(%)

注：計算方式：與初始藥液濃度比例(%)=各取點時間供試液濃度/初始藥液濃度×100%

圖1 4種藥物吸附流經TPE輸液器的吸附情況

結果表明，TPE輸液器對鹽酸左氧氟沙星在的吸附作用不顯著，0～24 h內含量無明顯變化；TPE輸液器對頭孢曲松鈉在接觸初期(約30 min內)有一定程度的吸附，后期逐漸恢復，滴注至2 h時已恢復至初始濃度，并達到平衡；TPE輸液器對硝酸甘油在接觸初期有一定程度的吸附，15 min時藥液濃度與初始濃度比低至77.1%(即吸附損失22.9%)，后期逐漸恢復，滴注至24 h時，恢復至初始濃度的95.5%；TPE輸液器對地西泮在接觸初期有一定程度的吸附，15 min時藥液濃度與初始濃度比低至77.2%(即吸附損失22.8%)，后期逐漸恢復，滴注至24 h時，恢復至初始濃度的93.5%。

3.3 pH、可見異物以及不溶性微粒 4種藥液分別流經TPE輸液器的前后，各藥液的pH、可見異物、不溶性微粒的檢測結果見表4～6。

結果表明，4種藥液流經TPE輸液器的前后，各藥液的pH未見明顯變化；各藥液均未檢測到可見異物；不溶性微粒均未見明顯變化。

表4 pH檢測結果

表5 可見異物檢測結果

表6 不溶性微粒個數檢測結果

4 討論

本次選用的一次性使用靜脈過濾輸液器(TPE輸液器)對鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液和注射用頭孢曲松鈉都沒有明顯的吸附作用。鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液的pH值為3.5～5.5，屬于酸性藥物；而注射用頭孢曲松鈉的pH值為6.0～8.0，屬于中性偏堿性藥物。由此看來，酸堿性對藥物吸附的影響不明顯，藥物的結構組成和輸液器的材質才是干擾藥物兼容性的主要因素[5，9]。

此外，本次研究中，TPE輸液器對硝酸甘油的吸附損失最高達22.9%。而有文獻報道，將硝酸甘油通過PVC管，4 h后損失高達44.4%，而且輸液管的長度越長，藥物的損失也會越嚴重[10-11]。TPE輸液器對地西泮的吸附損失高達22.8%。而張恩娟等[8]將地西泮注射液與PVC輸液袋接觸，24 h時地西泮的損失高達42.8%。

綜上所述，TPE輸液器與鹽酸左氧氟沙星、頭孢曲松鈉相容性良好。TPE輸液器與硝酸甘油、地西泮在接觸初期有一定程度的吸附作用，后期逐漸恢復至平衡。