辛伐他汀對血脂異常絕經糖尿病女性骨密度及上肢骨折愈合的影響

劉曉寧，鞠陽，孔德明，仝超，銀曉永，張磊，王浩軍，肖繼龍

(冀中能源峰峰集團總醫院邯鄲院區骨一科，河北 邯鄲 056001)

隨著邁入老齡化社會，骨質疏松癥(osteoporosis，OP)、心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)和糖尿病(diabetes mellitus，DM)的發病率呈直線上升趨勢。一些研究[1-2.]表明骨質疏松癥常伴隨其他老年性疾病，如心血管疾病、糖尿病等。這些疾病給患者帶來極大痛苦的同時，也給患者的家庭和社會帶來了嚴重的經濟負擔。

目前，在臨床上辛伐他汀廣泛應用于心血管疾病、血脂代謝異常疾病的治療。是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑，能在細胞生物學水平降低膽固醇生物合成，起到降低血清膽固醇濃度的作用。1999年，Mundy[3]發現他汀類藥物可以增強骨形態發生蛋白-2(bone morphogenetic protein-2，BMP-2)啟動子活性，具有促進骨形成的作用。隨之，在骨組織工程學中作為潛在的具有促骨形成的藥物成為研究熱點。

本研究擬通過分析86例上肢骨折的血脂代謝異常絕經后糖尿病女性患者在院期間及骨折術后3個月健側橈骨遠端1/3處骨密度，探討辛伐他汀對血脂代謝異常絕經后糖尿病女性骨密度及骨折愈合的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究對象為2013年10月至2017年10月于本院就診的86例絕經后上肢骨折女性患者，年齡53～71歲，平均年齡(62.5±2.5)歲。

1.2 納入標準 這些患者患有需要治療的血脂代謝異常、糖尿病等內科疾患及骨質疏松癥，但術前未發現或未應用相關藥物治療，術后因各種原因仍未按照醫囑服用抗骨質疏松藥物，只口服藥物降脂、降糖治療，部分患者未應用辛伐他汀降脂而是應用其他藥物治療血脂異常。

1.3 排除標準 排除患有其他可能影響骨代謝疾病的患者，如嚴重的肝腎疾患、甲狀腺疾患等，研究對象隨訪觀察期間不曾應用降鈣素、二磷酸鹽類或激素類等治療骨質疏松的藥物，同時除外服用鈣制劑及維生素D類等能夠影響骨密度藥物的患者，除外嚴重創傷需長期臥床患者。

1.4 診斷標準 所有研究對象依據DR確診為需手術治療的上肢骨折(橈骨、尺骨、肱骨、掌骨、指骨)。依據是否服用辛伐他汀分為治療組和對照組。本調查骨密度檢測應用韓國osteosys EXA-3000雙能X線骨密度測定儀，測定并記錄研究對象術前、術后3個月患者健側橈骨遠端1/3處骨密度。依據骨折愈合：局部無壓痛、扣擊痛，無異常活動；DR顯示骨折線模糊，有連續性骨痂通過骨折線。

1.5 統計學分析 結果應用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。健側橈骨遠端1/3處骨密度為定量資料，采用t檢驗，同時統計各組骨折愈合情況，采用χ2檢驗分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

這些患者治療前血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平為(7.98±0.59)mmol/L、(3.65±0.55)mmol/L，治療3個月后TC、LDL-C水平為(5.12±0.65)mmol/L、(2.41±0.63)mmol/L，與治療前相比差異具有統計學意義(P<0.05)。這些患者治療前血糖(glucose，GLU)水平為(9.3±2.4)mmol/L，治療3個月后血糖水平為(6.2±1.9)mmol/L，與治療前相比差異具有統計學意義(P<0.05)。

在院期間治療組與對照組健側橈骨遠端1/3處骨密度分別為(295.9±19.2)mg/cm2，(305.3±15.7)mg/cm2。兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療3個月后治療組健側橈骨遠端1/3處骨密度為(307.4±16.5)mg/cm2，橈骨遠端骨密度均值增高，在院期間骨密度相比差異無統計學意義(P>0.05)；對照組健側橈骨遠端1/3處骨密度為(303.9±18.3)mg/cm2，橈骨遠端骨密度均值增高，與本組初始時比較差異無統計學意義(P>0.05)，與治療組比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療3個月后辛伐他汀組23人骨折愈合，骨折愈合欠佳人數為20人；對照組19人骨折愈合，骨折愈合欠佳人數為21人。通過χ2檢驗分析發現治療組與對照組相比骨折愈合人數差異無統計學意義，辛伐他汀對血脂代謝異常絕經后糖尿病女性骨折愈合無明顯促進作用。

3 討 論

隨著社會的發展，骨質疏松癥、糖尿病、心血管疾病的發病率越來越高。骨質疏松導致全身骨量減少，骨密度降低，骨骼的脆性增加，輕微的外傷即會導致骨折的發生，是一種全身性的代謝性骨骼疾病。糖尿病常伴有骨代謝及礦物質代謝的紊亂，骨質疏松成為糖尿病嚴重且常見的并發癥之一[1]。心血管疾病是一種動脈硬化所導致的以循環系統疾病為表現的臨床癥候群，包括冠心病、高血壓病、高脂血癥等。有研究[4]認為絕經后婦女血脂水平與骨量以及骨脆性密切相關，骨質代謝的異常可以伴發很多其他疾病，如心血管疾病、糖尿病等；而心血管疾病的危險因素如高血壓、血脂代謝異常、糖尿病等可能與骨密度的變化有關[2]。血脂代謝異常、糖尿病、心血管疾患與骨質疏松癥在臨床上常常并發。因此，一些研究[2]認為通過控制血糖和血脂，可以減少糖尿病和血脂代謝異常患者的骨丟失，提高骨密度，改善骨質疏松癥狀。

辛伐他汀主要用于治療血脂代謝異常，降低膽固醇，改善內皮功能，增加NO的生物活性，穩定動脈硬化癍塊。他汀類藥物、骨質疏松癥和脂肪形成有一條共用的細胞生物學途徑，即RANKL/RANK/OPG，因此作為治療血脂代謝異常同時治療骨質疏松的潛在藥物使他汀類藥物成為研究熱點。目前細胞實驗[4-6]證實，辛伐他汀可以增強BMP-2的表達，誘導細胞成骨分化，促進成骨細胞的活力和分化，劉家寅等[4]發現辛伐他汀可以在缺乏成骨誘導成分的環境下，通過活化p38MAPK信號誘導大鼠BMSCs向成骨細胞分化。在動物實驗中，相關研究多通過去卵巢大鼠骨質疏松模型應用辛伐他汀干預，穆樹林等[5-6]發現辛伐他汀能夠改善大鼠骨密度，Tan等[7]發現辛伐他汀局部注射可以促進骨折愈合。在去卵巢大鼠骨內注射帶有辛伐他汀的泊洛沙姆407水凝膠，促進骨形成，增加骨密度，改善骨組織結構，促進骨鈣沉積，顯著提高椎弓根螺釘的穩定性[8]。

目前在臨床上，盡管一些體內研究[3，9]發現其對骨質疏松和骨折愈合具有一定作用，然而其作用仍存在爭議。目前在臨床研究[10-15]中，對于辛伐他汀對骨代謝的影響，主要集中于能否促骨形成、增加骨密度，一般主要是通過血清學指標及骨密度的檢測來進行分析。一些研究[11-12]人員通過對絕經后女性血液骨特異性堿性磷酸酶、骨鈣蛋白等促骨代謝因子表達水平分析后發現，辛伐他汀促進骨形成代謝，但是對能夠影響骨吸收代謝的相關指標干預較少，從而抑制骨轉換率。但是也有研究[12]認為：應用辛伐他汀對于絕經后血脂代謝異常的婦女骨密度沒有影響。

本研究選擇了86例于本院就診的上肢骨折的血脂代謝異常絕經后糖尿病女性患者，這些患者患有需要治療的血脂代謝異常、糖尿病等內科疾患，之前無應用辛伐他汀治療史，術后這些患者仍未按照醫囑服用抗骨質疏松藥物，通過分析血脂水平、骨密度等數據，我們發現應用辛伐他汀3個月后治療組血脂水平能夠得到有效控制，健側橈骨遠端骨密度均值增高，但與治療前差異無統計學意義。對照組患者未應用辛伐他汀，橈骨遠端骨密度均值與初始時差異無統計學意義。治療組與對照組相比骨折愈合人數差異無統計學意義。在本研究中，應用辛伐他汀(20 mg/d)治療3個月后骨密度無顯著變化，并未體現出促進骨折愈合作用，因此對于血脂代謝異常絕經后糖尿病骨折女性，在應用辛伐他汀(20 mg/d)進行降脂治療3個月期間，對橈骨遠端骨密度及骨折愈合沒有影響。