腸道微生態與銀屑病的中醫研究

劉 欣 張廣中 姜春燕* 肖士菊 譚 勇 曲劍華 陳妍霏

( 1.北京中醫藥大學研究生院，北京 100029；2.首都醫科大學附屬北京中醫醫院皮膚科，北京 100010；3.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700)

銀屑病是一種由遺傳易感因素引發的免疫介導的具有慢性復發性特點的全身性炎性皮膚病，病程長，易復發，給患者身心造成巨大傷害[1]。中醫治療銀屑病歷史悠久、療效確切，且不良反應小，復發率低[2]。由于中醫治療銀屑病的現代機制尚不清楚、療效評價方法尚不完善，中醫的療效和優勢難以得到廣泛認可[3]。目前從腸道微生態探索人類健康和疾病的關系日益成為醫學研究的重點和熱點。腸道菌群紊亂引發的局部以及系統性的慢性炎性反應與胰島素抵抗、肥胖、自身免疫性關節炎、慢性疲勞綜合征等慢性病的發展關系密切；“腸-皮膚”軸學說為腸道微生態與皮膚疾病相關性研究提供了依據；腸道菌群紊亂在銀屑病的發生、發展中發揮重要作用[4-6]，中醫的整體觀和恒動觀與腸道微生態的整體性、動態性特征相契合。基于腸道微生態開展研究是探索銀屑病中醫診治機制的有效途徑。本文述評腸道微生態與銀屑病的相關性，挖掘調整腸道菌群在中醫藥防治銀屑病中的應用，冀希開辟銀屑病中醫研究的新思路。

1 銀屑病的腸道微生態特征及機制

1.1 腸道微生態與銀屑病炎性反應及免疫

由腸道微生物組產生的代謝物具有免疫修飾潛力，能夠通過影響幼稚T細胞向Treg調節或Th17譜系的分化來改變免疫耐受和炎性反應之間的平衡，而此類的免疫炎性反應變化也與銀屑病的病理機制相同[7]。研究[8]顯示，銀屑病患者腸道菌群多樣性減少。擬桿菌門的副擬桿菌屬、厚壁菌門的普拉梭菌屬等在銀屑病患者腸道中顯著降低[9]；普拉梭菌屬是大腸中最常見的微生物之一，它是丁酸鹽的重要來源，可以為結腸細胞提供能量，減少氧化應激，并通過觸發調節性T細胞賦予短鏈脂肪酸(short chain fatty acid，SCFA)抗炎作用[10-11]。SCFA對Treg細胞發揮調控 Th1/Th2、Th17/Treg 等若干免疫平衡的功能起到不可替代的促進作用，SCFA 缺乏或缺陷與物理屏障、細胞能量、營養代謝、免疫炎性反應等相關[12]。厚壁菌門的某些屬種可通過SCFA的G蛋白偶聯受體43(G protein-coupled receptor，GPR43)上調Treg細胞[13]。此外，SCFA-GPR43受體軸可抑制中性粒細胞的炎性反應作用[14]。研究者在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗[15]中發現，基線時炎性標志物升高的銀屑病患者口服嬰兒雙歧桿菌35624治療6～ 8周可降低銀屑病患者的血漿C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)水平。研究者評估戊糖乳桿菌GMNL-77對咪喹莫特誘導的銀屑病小鼠模型的影響，發現與未處理的對照小鼠相比，益生菌處理的小鼠表現更輕度的紅斑、鱗屑和表皮增厚[16]。

1.2 腸道微生態與銀屑病伴發的全身性病變

腸道微生物與機體之間的平衡若被打破， 菌群可從內毒素血癥、能量吸收、短鏈脂肪酸、膽堿、膽汁酸代謝和腦腸軸等多種途徑影響宿主的健康[17]。一項回顧性研究[18]顯示，銀屑病常合并代謝綜合征、肥胖、心血管疾病、自身免疫性疾病等其他系統性疾病。銀屑病常見合并癥的病理機制可以用腸道微生態學說解釋，例如，腸道微生物組中的某些細菌可將紅肉和雞蛋轉化為三甲胺(trimethylamine，TMA)，TMA是動脈粥樣硬化代謝物三甲胺-N-氧化物(trimethylamine N-oxide，TMAO)的前體，TMAO改變宿主膽固醇代謝并促進巨噬細胞活化，導致心血管疾病、心肌梗死、卒中和死亡的風險增加[19-20]；腸道菌群的代謝產物SCFA可與腸黏膜、免疫細胞、肝臟廣泛表達的GPR結合，并誘導SCFA分泌高血糖素樣肽和胃腸激素肽，進而影響宿主葡萄糖和能量代謝[21]。另有研究[7]報道，7%～11%的炎性腸病患者同時患有銀屑病。炎性腸病的發病與腸道菌群多樣性及豐富度水平呈明顯負相關[22]，銀屑病患者腸道炎性反應相關自身抗體和炎性細胞浸潤顯著升高同炎性腸病相似，也伴有菌群多樣性降低[8，23]。由此推測，銀屑病與腸道菌群紊亂導致的免疫問題和全身炎性反應相通，腸道菌群紊亂參與到銀屑病伴發的全身性病變。

1.3 腸道微生態與銀屑病心身改變

現代醫學認為，銀屑病與患者的心理狀態、所處的社會氛圍及文化生活背景有深刻且錯綜復雜的關系，故亦被歸為心身疾病之列[24]。精神創傷、過度情緒波動、緊張、焦慮等神經精神因素是誘發銀屑病的重要因素。腸道菌群通過腸-腦軸多途徑與大腦溝通，如菌群代謝物、炎性因子、腸道激素等，這些腸道產生的生理信號通過迷走神經進而調節中樞神經系統并影響情緒、認知和行為[25]；腸道微生物又可以通過影響系統性炎性反應、氧化應激、血糖控制、組織脂質含量， 甚至宿主的情緒等影響皮膚疾病[26]。腸道、大腦、皮膚三者可通過血液系統、免疫系統、內分泌系統和神經系統進行雙向連接[27]，是腸道菌群參與心身性皮膚疾病的作用機制，此關聯又被稱作腸道-大腦-皮膚軸(腸-腦-皮軸)[28-29]。研究者使由應激引起神經性皮膚炎性反應的模型小鼠攝入乳酸菌后，小鼠皮膚炎性反應得到控制，毛發生長受抑制現象消除[29]。這說明調節腸道微生物可影響精神性皮膚病癥狀，也是對腸-腦-皮軸理論的有力佐證。

2 基于腸道微生態開展銀屑病中醫研究的理論依據

中醫整體觀認為，人體自身是一個有機的整體，并且人和自然環境之間也相互影響，是不可分割的統一體；“動而不息”是自然界的根本規律，自然界的各種現象，包括生命活動、健康、疾病等都是物質運動的表現形式；腸道微生態學認為人體與微生物是一個整體，人體健康的基礎是人體與微生物之間、人體(包括微生物群)與外部環境之間相互影響并維持相對的動態平衡。皮膚作為人體最大的器官，與腸道微生態之間必然存在密切聯系，銀屑病的發生和發展與腸道微生態的關系可以用中醫理論進行闡釋。

1)“肺主皮毛”、“肺與大腸相表里”

中醫認為，肺與大腸經脈絡屬，互為表里，生理上相互協調，病理上相互影響。肺與大腸分居人體上下兩端，皆與外界相通，肺主宣發肅降，吐故納新；大腸主司傳導，推陳出新，兩者在津液代謝、水谷傳導、潤燥相濟等方面相互關聯，人體消化功能的維持依賴其氣機升降的相輔相成。現代醫學提出的肺-腸軸與“肺與大腸相表里”的中醫理論有相通之處：由腸道細菌產生的SCFAs等代謝產物通過血流刺激肺部的免疫反應，肺部免疫反應也會反過來影響腸道菌群；除代謝物外，由抗原誘導的免疫細胞也在這兩種器官之間的淋巴管移動，也加強了兩種器官在免疫方面的交流[30]。中醫亦有理論“肺主皮毛”，肺上通鼻竅，外合皮毛，與自然界息息相通，《靈樞·決氣》[31]云：“上焦開發，宣五谷味，熏膚，充身，澤毛，若霧露之溉”肺主宣發，溫養皮毛肌膚，皮毛又助肺呼吸。肺、腸、皮毛三者生理上相互協調，病理上又相互影響，肺在體合皮，與大腸相表里，肺與大腸的病變，其邪常波及皮膚，影響皮膚的生理功能，因此有學者提出“肺-皮膚-大腸系統”，認為其在銀屑病的辨治中有著非同尋常的意義，大腸不能通利，肺氣失于清肅，邪毒內蘊即可泛溢肌膚又可內迫營血，致使血毒留連，內耗營血，肌膚失養而發病，故在治療上常重用生槐花，一則取其清熱涼血，二則取其徑入大腸[32]。

2)“凡瘡瘍，皆由于五臟不和，六腑壅滯”

脾胃與皮膚病的關系自古就有論及，《外科啟玄》[33]曰：“凡瘡瘍，皆由于五臟不和，六腑壅滯，則令經脈不通而生焉”。此即“有諸于內必形于外”，皮膚病其雖形于外卻根于內，熱邪、濕邪是導致皮膚病的主要病邪，脾為生濕之源，胃為成溫之藪，并且脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾胃在皮膚病的發生發展中起重要作用，歷代醫家在治療皮膚病尤其是難治性疾病如銀屑病中尤其重視調理脾胃，也都取得了良好療效。中醫學的“脾胃”泛指人體的整個消化系統，腸道菌群與脾胃之間聯系密切：腸道菌群正常保證了“脾主運化”、“脾主統血”等脾胃的生理功能及正常的運作[34]。醫學微生態學研究[35]也證明，在人的腸道微生態系統中存在許多生理性細菌如雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌、糞鏈球菌等，若腸道菌群的正常組合遭到破壞，就會出現胃腸不適等病理表現，久之，便會使消化、吸收功能降低，出現腹瀉、納差、便秘等癥狀。筆者臨床觀察發現，銀屑病患者也多伴胃腸不適的癥狀。

3)“諸痛癢瘡，皆屬于心”

《素問·至真要大論》[36]病機十九條提出：“諸痛癢瘡，皆屬于心”，提示皮膚疾病與“心”有密切關系。張景岳曰：“心為五臟六腑之大主， 而總統魂魄， 兼賅志意。情志之傷， 雖五臟各有所屬， 然求其所由， 則無不從心而發。” 心為五臟六腑之大主，心藏神，一切精神活動均由心所主，情志異常可引起外在的皮膚疾病。精神緊張、抑郁、勞累等神經、精神因素是銀屑病發病和復發的重要原因，現代醫學的“腸-腦-皮膚軸”[26- 27]學說闡釋的情志誘發皮膚病的發病機制，指出了腸道菌群在其中的重要作用。

3 基于腸道微生態開展銀屑病中醫研究的范疇

辨證論治是中醫學的基本特征，證候是辨證的本體，復方是論治的工具。證候研究和復方研究是中醫現代研究的兩個基本范疇。對于銀屑病，探索其證候的科學本質和所用復方的效應機制是銀屑病中醫研究的關鍵，以下從證候研究和復方研究兩方面具體展開述評。

1)銀屑病中醫證候研究

中醫的“證”是疾病所處階段的病理性癥狀、體征的整體概括， 腸道微生態是一個動態的、相對穩定的微生態系統，二者在疾病的發生、發展過程中都是動態變化的。隨著疾病的發展、證候演變，腸道微生態必然會受到影響，并進而顯示出特殊的菌群失調規律[37]。關于探究證候與腸道微生態改變之間相關性的研究屢見不鮮。有學者[38]通過研究慢性腹瀉患者的腸道菌群特征，發現：與脾虛證組比較，脾胃濕熱證組腸道需氧菌腸桿菌、腸球菌、雙歧桿菌和腸桿菌比值及厭氧菌雙歧桿菌、乳桿菌均升高，二證型之間存在不同程度的腸道菌群失調。不同證型的中重度痤瘡患者具有不同的腸道菌群特征，與正常對照人群比較，痰濕證患者產堿桿菌科(屬變形菌門)和蘇特拉菌屬(屬變形菌門)豐度高，無柏科-普雷沃菌屬[39]。消化性潰瘍不同中醫分型的腸道菌群的物種構成之間存在部分門水平和種屬水平上的差異，門水平上的中醫分型可從放線菌門區分脾氣虛弱證[40]。以上報道為從腸道微生態開展銀屑病癥候研究提供了參考。

證候分類是中醫疾病診斷和治療的基礎和依據，銀屑病臨床多分為血熱證、血燥證、血瘀證三證型進行辨證論治[41]，三種不同中醫證型表現出的皮損特點、癥狀、體征復雜且多變，有些尚無量化性標準。有研究者[42]選取52名銀屑病患者，分析其腸道菌群組成，首次鑒定出“銀屑病相關的核心腸道菌群”，可明確區分銀屑病患者與健康人群；并將銀屑病患者的腸型歸類為2型，相比于其他腸型(1型及3型)，2型腸型的個體傾向于表現出更頻繁的細菌易位，以及更高的炎性反應狀態。臨床銀屑病血熱證相較其兩證型皮損特點鮮紅、進展快，與表現為更高炎性反應狀態的1型腸型類同，由此筆者推論銀屑病血熱、血燥、血瘀三證型腸道菌群各有其特征性，依據腸道菌群特征也可明確區分三個證型，未來可著手于腸道微生態同中醫證候的相關性深入開展銀屑病的中醫藥研究，不僅可以開辟中醫學研究的新思路，還深化對疾病中醫證候內涵的新認識。此外，病證結合模型是現階段中醫證候研究的重要方法，腸道微生態失調又是許多疾病的共性，通過觀察不同疾病同一證候下腸道微生態的特征性，探索其變化規律，還可為中醫“異病同治”找到科學依據。

2)治療銀屑病的復方研究

近年來關于中藥復方包括中藥配伍對腸道菌群影響的研究廣泛，證實中藥復方有助于維持腸道微生態的平衡、調節腸道菌群。例如用四君子湯復方劑灌喂脾虛型小鼠，均發現小鼠胃腸道中乳桿菌、雙歧桿菌數量明顯增加，而腸球菌數量明顯減少，預示著腸道菌群恢復正常[43-45]。用具有滋陰清熱、解毒消腫作用的口炎清顆粒( 主要成分山銀花、麥冬、玄參、甘草等)灌喂腸道微生態失調小鼠，發現小鼠腸道內雙歧桿菌、優桿菌和類桿菌等厭氧菌重新出現，提示腸道菌群逐漸恢復正常[46]。由附片、白術、茵陳、丹參、赤芍、薏苡仁組成的溫陽解毒化瘀方治療乙型肝炎病毒相關性亞急性肝衰竭患者，治療后腸道雙歧桿菌菌落數增加，腸桿菌菌落數下降，血清內毒素較治療前明顯下降，提示溫陽解毒化瘀方可能通過調節腸道菌群來達到治療疾病的效果[47]。

上述研究提示腸道微生態可能是中藥復方的重要作用靶點，但所用微生態檢測技術有限，研究方法單一，關于中藥對腸道微生態的具體作用機制及其有效物質研究甚少，中藥復方明確的作用部位和靶點、免疫相關性、基因改變等還有待于進一步深化。中藥的代謝吸收是復方發揮作用的重要因素，需經過腸道微生態系統，目前對中藥復方和腸道微生態的研究多是中藥對腸道菌群的調節作用，腸道菌群對中藥復方代謝、吸收的影響尚未見報道。近期研究[48]顯示，腸道菌群是小檗堿在腸道吸收的重要因素，菌群中的硝基還原酶是腸道菌群調節小檗堿吸收的關鍵，可以作為小檗堿發揮療效的生物標志物。受此啟發，可以從腸道菌群與藥物吸收代謝以及腸道菌群功能分子變化的角度，探究中藥復方發揮療效的生物標志物。且隨著腸道微生態檢測技術迅速發展，宏基因組學技術、聚合酶鏈式反應技術、分子探針技術及基因芯片技術等已在腸道微菌群分析中得到應用。基于以上的研究，今后關于腸道微生態與銀屑病中醫研究，須采用系統生物學技術，研究血熱證、血燥證、血瘀證與腸道微生態的關系，通過多靶點、多途徑研究中藥對腸道微生態的調節作用，明確中藥調節腸道微生態的具體機制所在，對于深化證候的生物學基礎研究、揭示中醫辨證論治的科學內涵具有重要的學術和臨床指導意義。

4 總結與展望

現代醫學從分子層面向我們闡釋了腸道微生物及其代謝產物參與銀屑病的炎性反應、免疫反應、全身及心身病變的作用機制，證實了腸道微生態與銀屑病發病的相關性。“肺與大腸相表里”、“肺主皮毛”、“腸-腦-皮軸”等學說，及有關中醫藥維持腸道微生態穩態的研究，為從腸道微生態角度探索銀屑病的中醫診治機制提供了依據。探索銀屑病證候的科學本質和所用復方的效應機制是銀屑病中醫研究的關鍵。將傳統中醫證候與客觀的腸道微生態通過與整體、恒動的中醫理論相結合，通過腸道菌群與中醫“方”和“證”結合研究，明確不同中醫證型腸道微生態的特征性變化。腸道微生態可能是中藥復方的重要作用靶點，探究可調節此類腸道微生態失調的中藥復方制劑或單味藥物，以深化對疾病中醫證候內涵的認識，尋求中醫藥治療銀屑病的新方法。現有的研究對“方”與“證”的整合研究不足，研究方法單一，關于中藥對腸道微生態的作用機制及其有效物質研究甚少。今后可采用病癥結合模型，方證對應，利用先進的系統生物學技術，通過多靶點、多途徑研究不同中醫證候對應的中藥復方對腸道微生態的影響，明確中藥復方作用部位和靶點，并以方測證，指導銀屑病辨證論治的選方用藥，從而提高中醫療效。