心房顫動(dòng)冷凍球囊消融的臨床應(yīng)用進(jìn)展

尤華彥 王如興

心房顫動(dòng)(房顫)是目前臨床上最常見(jiàn)的持續(xù)性心律失常，其特點(diǎn)是發(fā)病率、致殘率和致死率均較高。截至2010年，全世界房顫患者超過(guò)3350萬(wàn)，中國(guó)約有800～1000萬(wàn)[1]。隨著年齡的增長(zhǎng)，房顫的發(fā)生率逐漸升高，即房顫的發(fā)生與年齡的增長(zhǎng)呈正相關(guān)[2]。隨著人口老齡化的進(jìn)展，房顫患者人數(shù)將呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。目前房顫的治療方法主要包括藥物治療、導(dǎo)管消融治療和外科手術(shù)治療。導(dǎo)管消融作為ⅠA類推薦用于治療藥物無(wú)效或不耐受(>1種Ⅰ類或Ⅲ類抗心律失常藥物)的癥狀性房顫患者。肺靜脈隔離(pulmonary vein isolation,PVI)是房顫消融策略的基石，但符合導(dǎo)管消融適應(yīng)證的患者中，每年接受消融治療的僅約占4%。由于逐點(diǎn)式消融操作復(fù)雜、耗時(shí)和學(xué)習(xí)曲線長(zhǎng)，且容易發(fā)生心包填塞、動(dòng)脈系統(tǒng)栓塞、肺靜脈及其毗鄰結(jié)構(gòu)損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥，普及推廣受到限制。近年來(lái)探索更為安全、高效且操作相對(duì)簡(jiǎn)單的新方法來(lái)隔離肺靜脈前庭成為研究熱點(diǎn)。冷凍球囊導(dǎo)管應(yīng)用于房顫消融是一項(xiàng)重要的技術(shù)突破,圓形的冷凍球囊可與肺靜脈口形成環(huán)形貼合，使PVI可在單一步驟內(nèi)完成，大幅降低了手術(shù)難度及耗時(shí)，使導(dǎo)管消融治療房顫的普及推廣成為可能，更多有房顫導(dǎo)管消融適應(yīng)證的患者從中獲益。本文就冷凍球囊消融治療房顫的臨床應(yīng)用及最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 冷凍球囊消融的治療機(jī)制

冷凍球囊中的冷凍能源(一氧化二氮、氫氣、氦氣、氧化亞氮等，目前最常用的是一氧化二氮)在球囊內(nèi)完成液-氣相轉(zhuǎn)變的過(guò)程中大量帶走與其接觸的組織中的熱量，依據(jù)Joule-Thompson效應(yīng)，球囊內(nèi)溫度短時(shí)間內(nèi)迅速下降，最低可降至約-80 ℃，對(duì)與球囊接觸的肺靜脈前庭組織造成冷凍損傷效應(yīng)，從而形成連續(xù)的環(huán)形透壁損傷帶，達(dá)到隔離肺靜脈前庭的治療目標(biāo)[3]。冷凍球囊消融致組織損傷的病理生理過(guò)程可分為三期[4]。① 短暫低溫期：超低溫使細(xì)胞膜流動(dòng)性降低，離子泵失活，細(xì)胞代謝活動(dòng)明顯減弱，此期細(xì)胞損傷仍為可逆；② 細(xì)胞內(nèi)冰晶形成期：冷凍球囊大量吸收組織中熱量，細(xì)胞外液迅速固態(tài)化，細(xì)胞內(nèi)液形成冰晶，導(dǎo)致線粒體等重要細(xì)胞器失活，與此同時(shí)，冰晶產(chǎn)生的剪切力可直接破壞細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，造成組織細(xì)胞的不可逆損傷；③ 細(xì)胞死亡期：復(fù)溫階段冰晶融化導(dǎo)致微循環(huán)障礙，最終導(dǎo)致中心區(qū)域凝固性壞死和周圍區(qū)域的不均勻性損傷。

2 冷凍球囊消融進(jìn)行肺靜脈隔離的有效性及安全性評(píng)價(jià)

與傳統(tǒng)的射頻消融相比，冷凍球囊消融最突出的優(yōu)勢(shì)在于安全性： ① 圓形的冷凍球囊導(dǎo)管的形態(tài)是針對(duì)肺靜脈前庭的解剖學(xué)特點(diǎn)定制，冷凍球囊可和絕大多數(shù)肺靜脈前庭牢固貼合，單次消融就可形成連續(xù)的環(huán)形消融徑線，組織損傷灶更為均勻、邊界更加清晰，可最大限度保留組織的完整性，從而降低動(dòng)脈栓塞、肺靜脈狹窄和心房食管瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[5]；② 冷凍消融過(guò)程中球囊與組織密切貼合牢固黏附，很少發(fā)生導(dǎo)管移位，可明顯降低損傷肺靜脈前庭毗鄰結(jié)構(gòu)的風(fēng)險(xiǎn)； ③ 在深低溫冷凍消融前，組織損傷多為可逆的一過(guò)性，從而降低了重要組織永久性損傷的風(fēng)險(xiǎn)。Schmidt等[6]開(kāi)展的一項(xiàng)多中心、前瞻性注冊(cè)研究中，3775例陣發(fā)性房顫患者被隨機(jī)分為射頻消融組(2870例)和冷凍球囊消融組(905例)，對(duì)射頻消融和冷凍球囊消融治療陣發(fā)性房顫的效果進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，兩組的即刻肺靜脈隔離率(射頻組97.6%，冷凍組97.5%)、總體并發(fā)癥(射頻組4.6%，冷凍組4.6%)及手術(shù)時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；冷凍組膈神經(jīng)麻痹率明顯高于射頻組(2.0%vs.0.0%，P<0.01)，其他并發(fā)癥射頻組明顯高于冷凍組(4.6%vs.2.7%，P<0.05)。FIRE AND ICE 研究[7]是目前最大型、多中心、前瞻隨機(jī)對(duì)照非劣效性研究，全方位對(duì)比冷凍球囊導(dǎo)管消融與射頻消融兩種肺靜脈電隔離方法的有效性和安全性，冷凍組即刻成功率為98.9%，射頻組為97.9%(P<0.05)，平均隨訪1.5年，ITT分析，90 d空白期后，冷凍組1年生存曲線失敗率為34.6%，射頻組為35.9%(P<0.05)，證實(shí)冷凍球囊消融有效性不劣于射頻消融。該研究的主要安全性終點(diǎn)，冷凍球囊消融最常見(jiàn)并發(fā)癥為短暫性膈神經(jīng)麻痹，出院時(shí)發(fā)生率2.7%，1年隨訪率僅為0.3%，射頻消融更常見(jiàn)心包填塞(1.3%)以及消融術(shù)后的房撲/房速(2.7%)；與射頻消融二級(jí)終點(diǎn)-再干預(yù)事件相比，冷凍球囊導(dǎo)管消融心血管病因住院率、全因住院率、再消融率及直流電復(fù)律發(fā)生率明顯降低。最新的RADICOOL TRAIL[8]研究是一項(xiàng)多中心、回顧性研究(15家美國(guó)中心)，452例陣發(fā)性房顫患者應(yīng)用二代冷凍球囊消融，急性PVI率為99%，隨訪12個(gè)月，單次手術(shù)成功率達(dá)87%。STOP AF PAS研究[9]是二代冷凍球囊上市后針對(duì)陣發(fā)性房顫的多中心、回顧性研究，3年隨訪結(jié)果：① 80.9%的患者未進(jìn)行再消融手術(shù)(包括空白期)；② 無(wú)房顫復(fù)發(fā)率：1年為82.8%，2年為75.3%，3年為68.1%；③ 不良事件發(fā)生率為5.8%，出院時(shí)，3.2%膈神經(jīng)損傷未恢復(fù)，隨訪3年，0.3%仍存在膈神經(jīng)損傷。FREEZE序列研究[10]是一項(xiàng)多中心、多國(guó)家的前瞻性研究，共納入532例陣發(fā)性房顫患者，分析了第一代和第二代冷凍球囊導(dǎo)管消融治療的圍術(shù)期數(shù)據(jù)。兩組的PVI成功率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第2代冷凍球囊比第1代冷凍球囊的手術(shù)時(shí)間和X線曝光時(shí)間顯著減少，并且第2代冷凍球囊單次手術(shù)使用兩種大小球囊的比例明顯低于第1代冷凍球囊，即單次手術(shù)的費(fèi)用明顯較少。出院時(shí)兩組房顫復(fù)發(fā)率相似，包括膈神經(jīng)麻痹在內(nèi)的總的并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，現(xiàn)有臨床證據(jù)顯示，無(wú)論使用第1代還是第2代冷凍球囊，冷凍消融治療陣發(fā)性房顫的療效與射頻消融相似，兩者總體并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)明顯差異，但冷凍消融發(fā)生膈神經(jīng)麻痹的風(fēng)險(xiǎn)較高。

3 冷凍球囊消融的優(yōu)勢(shì)

3.1 組織損傷小使消融并發(fā)癥發(fā)生率降低

冷凍球囊消融造成的連續(xù)損傷帶較為均勻且邊界線清晰，完整保留了結(jié)締組織基質(zhì)，形成的瘢痕較小，心內(nèi)膜更為光滑，不易形成血栓。有研究表明，連續(xù)多次冷凍消融肺靜脈，消融后電極起搏閾值明顯增加，而肺靜脈直徑在消融前后沒(méi)有明顯改變，肺靜脈狹窄發(fā)生率低，冷凍球囊消融保持了細(xì)胞外基質(zhì)和內(nèi)皮的完整性，因此可減少左房血栓及動(dòng)脈栓塞的發(fā)生率。

3.2 學(xué)習(xí)曲線短

冷凍球囊消融的程序相對(duì)簡(jiǎn)單，一定程度上降低了手術(shù)耗時(shí)，減少了X線照射量；技術(shù)更易于掌握，學(xué)習(xí)曲線短，容易在臨床上推廣普及。2014年北京阜外醫(yī)院報(bào)道了一項(xiàng)臨床研究，術(shù)者可以通過(guò)10例左右的操作較快地完成學(xué)習(xí)曲線。這與Chan等[11]于2011年報(bào)道的中國(guó)香港的冷凍球囊消融治療房顫的最初經(jīng)驗(yàn)類似。

3.3 減輕患者手術(shù)疼痛

冷凍球囊消融時(shí)患者的疼痛感減輕，需要的麻醉劑量降低，感覺(jué)更舒適，并能減少麻醉可能引起的并發(fā)癥。

4 冷凍球囊消融的局限性

4.1 局限于肺靜脈相關(guān)房顫的消融

圓形的冷凍球囊導(dǎo)管在形態(tài)上專門針對(duì)肺靜脈解剖結(jié)構(gòu)而設(shè)計(jì)，直徑恒定且不可塑形，主要用于肺靜脈前庭隔離，不適用于合并典型心房撲動(dòng)、非肺靜脈起源觸發(fā)灶(如上腔靜脈、冠狀靜脈竇口等)的陣發(fā)性房顫。對(duì)于靜脈-三尖瓣峽部依賴型心律失常等易產(chǎn)生即刻消融損傷部位的消融不適合使用單一球囊，需要轉(zhuǎn)換到其他消融模式，因此會(huì)大幅增加手術(shù)費(fèi)用[12]。冷凍球囊消融難以像射頻消融導(dǎo)管一樣完成逐點(diǎn)成線的線性消融和碎裂電位消融，對(duì)于需要行心房基質(zhì)改良的持續(xù)性房顫及部分陣發(fā)性房顫療效有限。

4.2 造影劑使用劑量增加

冷凍球囊消融術(shù)中肺靜脈造影需要使用相當(dāng)劑量的造影劑，不適用于腎功能不全的患者。

4.3 膈神經(jīng)麻痹發(fā)生率相對(duì)較高

冷凍球囊消融總體并發(fā)癥發(fā)生率與射頻消融相當(dāng)。有Meta分析顯示[13]，所有報(bào)道的膈神經(jīng)麻痹發(fā)生率為6.38%，術(shù)后仍存在的膈神經(jīng)麻痹為4.73%，持續(xù)超過(guò)1年的膈神經(jīng)麻痹率為0.37%。

4.4 術(shù)前需行CT或MRI檢查

冷凍球囊消融術(shù)術(shù)前需行CT或MRI或超聲成像檢查，從而增加累計(jì)輻射劑量和經(jīng)濟(jì)成本。

5 冷凍球囊消融的準(zhǔn)備和技術(shù)要點(diǎn)

5.1 術(shù)前行CT血管造影(CT-angiography,CTA)檢查的重要性

術(shù)前心房-肺靜脈CTA非常重要，可對(duì)肺靜脈解剖進(jìn)行預(yù)判，包括肺靜脈是否存在畸形、共干、走形、分支等，從而提前評(píng)估手術(shù)難度及并發(fā)癥發(fā)生概率，制定相應(yīng)消融方案及預(yù)防措施以提高成功率、降低并發(fā)癥發(fā)生率。

5.2 器械的選擇

目前美敦力公司的Arctic Front冷凍球囊有23 mm和28 mm兩種直徑規(guī)格可供選擇。Achieve環(huán)狀標(biāo)測(cè)電極有15 mm、20 mm兩種規(guī)格。冷凍球囊實(shí)現(xiàn)完全封堵并阻斷肺靜脈血流是成功隔離肺靜脈前庭最重要的前提條件。球囊直徑過(guò)小勢(shì)必導(dǎo)致消融徑線偏內(nèi)，由于所包含的肺靜脈前庭組織較少，從而降低了手術(shù)的成功率[14]，同時(shí)，冷凍消融徑線過(guò)深使肺靜脈狹窄、膈神經(jīng)麻痹和食管損傷的概率有所增加。有Meta分析[13]顯示，相對(duì)于28 mm球囊，選用23 mm球囊增加了膈神經(jīng)麻痹的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(12.37%vs.3.53%，P<0.001)。術(shù)前心房-肺靜脈CTA三維影像測(cè)量肺靜脈直徑結(jié)合術(shù)中肺靜脈造影可指導(dǎo)選擇合適直徑的球囊及Achieve電極。

5.3 球囊的定位和封堵

球囊的定位和封堵主要依賴于鞘管指向、推送和錨定的作用。封堵左上肺靜脈或右上肺靜脈時(shí)，鞘管一般需要錨定球囊，以保證球囊前半部球與肺靜脈前庭貼靠均勻且緊密(球囊在冷凍瞬間，容積會(huì)突然增大，若失去錨定，可能會(huì)移位而影響封堵效果)。近端封堵技術(shù)：確保球囊完全封堵后，注射造影劑的同時(shí)，緩慢回撤球囊導(dǎo)管，直至觀察到少量造影劑泄漏時(shí)即刻開(kāi)始冷凍，球囊容積和壓力迅速增加，通過(guò)球囊容積增加或輕度前推球囊導(dǎo)管消除了封堵泄漏。該技術(shù)將球囊固定在肺靜脈前庭部位以及最小化向前推送球囊的力度，可確保球囊與附近組織結(jié)構(gòu)的距離最大化，從而最小化并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

5.4 左下肺靜脈和右下肺靜脈前庭隔離

左下肺靜脈一般可通過(guò)曲棍球方式達(dá)到良好封堵(優(yōu)先選擇下分支)。曲棍球技術(shù)適用于肺靜脈下分支走行向下且下分支開(kāi)口朝下的患者，Achieve進(jìn)入下分支，球囊到達(dá)肺靜脈前庭后球囊充氣，將鞘管往上頂，直到球囊完全封堵肺靜脈。由于左下肺靜脈變異較小，幾乎所有患者開(kāi)口都朝下，也存在下分支，因此，幾乎所有的左下肺靜脈都可以通過(guò)該方法實(shí)現(xiàn)最佳封堵。有時(shí)曲棍球方法封堵不佳時(shí)可能是因?yàn)榍使茼數(shù)牧Χ炔粔颉Ｓ蚁路戊o脈隔離目前依然是冷凍球囊導(dǎo)管消融技術(shù)的難點(diǎn)和薄弱環(huán)節(jié)。Ghosh等[15]對(duì)51例冷凍消融后復(fù)發(fā)的患者再次射頻消融進(jìn)行評(píng)估，199支肺靜脈中有91支恢復(fù)傳導(dǎo)，其中最常恢復(fù)部位為右下肺靜脈前壁。對(duì)首次冷凍消融參數(shù)進(jìn)行多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，球囊復(fù)溫時(shí)間是肺靜脈恢復(fù)傳導(dǎo)最重要的預(yù)測(cè)因素。復(fù)溫時(shí)間延長(zhǎng)預(yù)示著球囊封堵良好，是冷凍有效的標(biāo)志，并且復(fù)溫階段冰晶融化可導(dǎo)致微循環(huán)障礙，進(jìn)一步加強(qiáng)了對(duì)組織的冷凍損傷效應(yīng)。如何避免右下肺靜脈冷凍球囊封堵不佳？保持良好的同軸性才能達(dá)到最佳封堵，在保證安全的前提下，房間隔穿刺盡量偏前偏下使操控鞘管和球囊導(dǎo)管時(shí)有更大的回旋余地，根據(jù)肺靜脈實(shí)際解剖特點(diǎn)，Achieve選擇進(jìn)入合適的肺靜脈分支、靈活使用“曲棍球式”、“下拉式”或“大環(huán)式”等操作技巧以實(shí)現(xiàn)最佳封堵效果。當(dāng)房間隔穿刺點(diǎn)離右下肺靜脈太近，球囊難以抵達(dá)右下肺靜脈時(shí)，可采用“大環(huán)式”技術(shù)，將鞘管打至最大彎，對(duì)準(zhǔn)左下肺靜脈，球囊頭端回撤至鞘管彎曲以下使鞘管更容易打至最大彎，順時(shí)針轉(zhuǎn)動(dòng)鞘管至右下肺靜脈，送Achieve進(jìn)右下肺靜脈(盡可能進(jìn)下分支)，通過(guò)Achieve引導(dǎo)球囊達(dá)到右下肺靜脈。“下拉式”技術(shù)一般用于下肺靜脈下口封堵不佳(輕微造影劑泄露)，在冷凍至60 s時(shí)，若肺靜脈電位依然無(wú)法明顯延遲或延遲不掉且溫度無(wú)法下降至理想狀態(tài)，可輕輕整體下拉球囊或鞘管(或鞘管輕微打彎)。

5.5 Crosstalk效應(yīng)

部分患者左上、下肺靜脈交界處的心肌較厚，冷凍對(duì)左上肺靜脈底部的損傷難以透壁而不易發(fā)生肺靜脈隔離，而冷凍左下肺靜脈后，對(duì)交界處的心肌造成了透壁性損傷。因此，當(dāng)重復(fù)多次冷凍左上肺靜脈仍無(wú)法達(dá)到PVI時(shí)，可先冷凍左下肺靜脈。左下肺靜脈出現(xiàn)PVI時(shí)，很可能通過(guò)Crosstalk效應(yīng)使左上肺靜脈也同時(shí)發(fā)生了PVI。術(shù)前心房-肺靜脈CTA三維重建影像可以預(yù)判Crosstalk效應(yīng)發(fā)生的概率，上下肺靜脈間距短，容易發(fā)生Crosstalk效應(yīng)。當(dāng)肺靜脈解剖符合發(fā)生Crosstalk效應(yīng)的特點(diǎn)時(shí)，隔離上肺靜脈后，同側(cè)的下肺靜脈頂部已部分或完全損傷，稱為隱性Crosstalk效應(yīng)，因此，先冷凍上肺靜脈可提高相對(duì)困難的下肺靜脈的消融成功率，此時(shí)冷凍下肺靜脈，重點(diǎn)關(guān)注底部的封堵即可。

5.6 其他策略

當(dāng)遇到粗大共干、開(kāi)口大橢圓時(shí)，如多次嘗試調(diào)整球囊位置后封堵依然不佳時(shí)，可采用分段隔離技術(shù)。

6 手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的防治

6.1 膈神經(jīng)麻痹

膈神經(jīng)麻痹是冷凍球囊消融最主要的并發(fā)癥，可導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)患側(cè)肺不張，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)呼吸困難。國(guó)外研究和薈萃分析[16]顯示，第2代冷凍球囊在提高冷凍消融能力的同時(shí)，亦增加了膈神經(jīng)損傷的發(fā)生率。右側(cè)膈神經(jīng)走行于上腔靜脈后壁和游離壁，位于右肺靜脈前壁。右上肺靜脈和右側(cè)膈神經(jīng)的距離最短僅1.5 mm[17]，因此，膈神經(jīng)麻痹多發(fā)生于右上肺靜脈的消融中，右下肺靜脈亦可發(fā)生。膈神經(jīng)損傷主要是由于神經(jīng)細(xì)胞軸突的Wallerian變性[18]，神經(jīng)元軸突可以再生修復(fù)。因此，膈神經(jīng)損傷絕大多數(shù)是可逆的，多數(shù)膈神經(jīng)麻痹患者可在術(shù)中或術(shù)后12個(gè)月內(nèi)自行恢復(fù)，永久性膈神經(jīng)麻痹的發(fā)生率僅為0.37%[13]。在消融右側(cè)肺靜脈的同時(shí)進(jìn)行膈神經(jīng)刺激，一旦出現(xiàn)膈神經(jīng)失奪獲或膈肌運(yùn)動(dòng)減弱則立即停止消融，這是目前避免膈神經(jīng)損傷最常用的辦法。但膈神經(jīng)失奪獲的原因除了膈神經(jīng)損傷之外，也可能是起搏導(dǎo)管發(fā)生了移位。劉錚等[19]的研究顯示，采用倒“U”字形放置起搏導(dǎo)管的方法起搏膈神經(jīng)的穩(wěn)定性明顯高于直導(dǎo)管的方法，且上腔靜脈后壁及游離壁能夠發(fā)生膈神經(jīng)奪獲的起搏位點(diǎn)明顯多于前壁。膈肌復(fù)合運(yùn)動(dòng)動(dòng)作電位是Mondésert等[20]通過(guò)改良Ⅰ導(dǎo)聯(lián)記錄膈神經(jīng)起搏時(shí)膈神經(jīng)跳動(dòng)產(chǎn)生的肌電圖，以此作為冷凍球囊消融術(shù)中監(jiān)測(cè)膈神經(jīng)活性的方法較傳統(tǒng)方法更為敏感。當(dāng)膈肌復(fù)合運(yùn)動(dòng)動(dòng)作電位振幅減小30%以上時(shí)，提示有右側(cè)膈神經(jīng)損傷可能，該征象明顯早于其他觀察指標(biāo)。因此，監(jiān)測(cè)膈肌復(fù)合運(yùn)動(dòng)動(dòng)作電位有助于降低膈神經(jīng)麻痹發(fā)生率。膈肌復(fù)合運(yùn)動(dòng)動(dòng)作電位振幅大小與起搏點(diǎn)的起搏閾值呈負(fù)相關(guān)，因此，在起搏閾值最低的部位放置導(dǎo)管進(jìn)行起搏，有助于獲得更加清晰的膈肌復(fù)合運(yùn)動(dòng)動(dòng)作電位。也可將心腔內(nèi)超聲儀探頭[21]放置在肝區(qū)觀察膈肌運(yùn)動(dòng)，一旦發(fā)現(xiàn)膈肌收縮活動(dòng)異常，立即停止冷凍消融。合理選擇球囊直徑對(duì)于降低膈神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn)也相當(dāng)重要。理論上講，若球囊直徑過(guò)小，消融徑線過(guò)深，會(huì)降低手術(shù)成功率和增加膈神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入23個(gè)臨床研究的Meta分析[13]顯示，選用23 mm球囊的膈神經(jīng)麻痹風(fēng)險(xiǎn)明顯高于28 mm球囊。因此，Chun等[14]提出“單大球囊”消融策略。Martins等[16]發(fā)現(xiàn)膈神經(jīng)麻痹發(fā)生率與球囊和肺靜脈之間的距離有關(guān)，這與Kühne等[22]的研究結(jié)果一致。總之，冷凍球囊消融時(shí)，球囊位置不當(dāng)是膈神經(jīng)麻痹的根本原因，另外，冷凍消融右側(cè)肺靜脈時(shí)應(yīng)密切注意冷凍溫度，低于-60 ℃時(shí)應(yīng)及時(shí)終止，一旦發(fā)現(xiàn)膈肌收縮減弱或消失應(yīng)立即停止冷凍，而不是調(diào)整起搏電極，以免延誤時(shí)間。膈神經(jīng)麻痹發(fā)生后，即刻予以地塞米松10 mg或甲強(qiáng)龍40 mg 靜脈注射，術(shù)后予維生素B1及維生素B12肌肉注射，出院后再維持口服營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的維生素B1和B12。

6.2 咯血

左上肺靜脈及右肺靜脈距離支氣管較近，第2代冷凍球囊冷凍帶較第1代球囊前移，在冷凍雙側(cè)上肺靜脈時(shí)更易造成支氣管損傷。盡管國(guó)外報(bào)道顯示咯血屬于冷凍球囊消融的少見(jiàn)并發(fā)癥，且國(guó)內(nèi)也鮮見(jiàn)報(bào)道，但楊桂棠等[23]的研究顯示冷凍消融術(shù)后發(fā)生咯血并非罕見(jiàn)。該研究共納入了602例行冷凍球囊消融的患者，術(shù)后出現(xiàn)咯血10例(1.66%)。該研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中及術(shù)后出現(xiàn)咯血的主要原因是球囊進(jìn)入肺靜脈過(guò)深，與支氣管鄰近，并且術(shù)中溫度較低、冷凍次數(shù)過(guò)多；次要原因是術(shù)中肝素抗凝強(qiáng)度過(guò)大。有文獻(xiàn)報(bào)道冷凍消融術(shù)后數(shù)天才出現(xiàn)咯血，咯血原因被證實(shí)為左肺下葉肺梗死[24]。因此，肺動(dòng)脈損傷導(dǎo)致肺梗死也是咯血的原因之一。肺靜脈閉塞引起的咯血極其罕見(jiàn)。為避免冷凍球囊消融術(shù)后咯血的發(fā)生，應(yīng)利用術(shù)前左心房-肺靜脈三維重建影像，詳細(xì)觀察肺靜脈與支氣管的距離。與支氣管鄰近的肺靜脈行冷凍球囊消融時(shí)，要掌控球囊進(jìn)入肺靜脈的深度，冷凍時(shí)溫度不宜過(guò)低，嚴(yán)格控制冷凍時(shí)間及次數(shù)，術(shù)中常規(guī)監(jiān)測(cè)活化的全血凝固時(shí)間值，避免過(guò)高或過(guò)低。少量咯血(僅為痰中帶血，咯血次數(shù)<5次/d)可不干預(yù)，但需密切觀察出血量，絕大多數(shù)可自行恢復(fù)；如果出血量大，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)(數(shù)天不緩解)，可將抗凝藥物減量，必要時(shí)暫停，如出血仍不能控制，應(yīng)盡早行肺CT或支氣管鏡等檢查并請(qǐng)相關(guān)科室會(huì)診協(xié)助處理。術(shù)后數(shù)月才出現(xiàn)的咯血，極有可能是肺靜脈閉塞或狹窄，肺靜脈CTA明確。對(duì)于房顫冷凍消融術(shù)后出現(xiàn)咯血的患者，需慎重評(píng)估血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，個(gè)體化決定抗凝方案，權(quán)衡利弊后再?zèng)Q定是否減量或停用抗凝藥物。

6.3 心房食管瘺

心房食管瘺為罕見(jiàn)并發(fā)癥，但致死率極高。自從冷凍球囊消融時(shí)間調(diào)整至180 s后，共報(bào)道了2例與第2代冷凍球囊導(dǎo)管消融相關(guān)的心房食管瘺，均于確診后搶救無(wú)效死亡，發(fā)生率約為1/10萬(wàn)[25]。心房食管瘺多發(fā)生在冷凍次數(shù)過(guò)多及時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的左下肺靜脈。Fürnkranz等[26]應(yīng)用第2代冷凍球囊消融后行內(nèi)鏡檢查，發(fā)現(xiàn)19%患者食管有不同程度的損傷，食管內(nèi)溫度低于12 ℃對(duì)預(yù)測(cè)食管損傷的敏感性達(dá)100%。該并發(fā)癥極其兇險(xiǎn)，避免發(fā)生心房食管瘺的方法是術(shù)前在三維影像中了解食管-心房-肺靜脈三者的關(guān)系，如果食管與肺靜脈相距很近，在消融該肺靜脈時(shí)應(yīng)給予最小冷凍消融劑量。阜外醫(yī)院心律失常中心的經(jīng)驗(yàn)是第2代冷凍球囊在左下肺靜脈冷凍次數(shù)為1次，最好不超過(guò)2次，如果冷凍開(kāi)始至肺靜脈隔離的時(shí)間在30 s以內(nèi)，建議冷凍時(shí)間120 s，最長(zhǎng)不超過(guò)180 s，冷凍的溫度不低于-55 ℃。當(dāng)球囊導(dǎo)管冷凍黏附至組織時(shí)，禁止一切有可能引起球囊移位的動(dòng)作，包括牽拉導(dǎo)管、鞘管、同軸線纜或冷凍消融儀等。術(shù)中食管溫度監(jiān)測(cè)、術(shù)后食管保護(hù)(藥物及飲食)等措施對(duì)預(yù)防這一致命并發(fā)癥也非常重要。2012年HRS/EHRA/ECAS專家共識(shí)[27]聲明，針對(duì)最小化食管損傷風(fēng)險(xiǎn)的建議包括術(shù)前應(yīng)用食管吞鋇造影顯示食管位置、減少球囊導(dǎo)管的接觸力、減少能量應(yīng)用的持續(xù)時(shí)間、術(shù)中食管腔溫度實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑等。該并發(fā)癥一旦發(fā)生，早期識(shí)別及盡早外科干預(yù)是成功救治的關(guān)鍵。

7 冷凍球囊消融面臨的挑戰(zhàn)

由于冷凍球囊是針對(duì)肺靜脈解剖結(jié)構(gòu)而設(shè)計(jì)，所以不適合需要心房基質(zhì)改良者如線性消融和碎裂電位消融的患者。一度曾認(rèn)為冷凍球囊消融對(duì)于持續(xù)性房顫的療效有限，甚至不適用于持續(xù)性房顫。但隨著第2代冷凍球囊的問(wèn)世及操作技術(shù)的日益成熟，持續(xù)性房顫不再是冷凍消融的“短板”。第2代冷凍球囊消融適應(yīng)證進(jìn)一步擴(kuò)展，2014年冷凍球囊消融治療持續(xù)性房顫在歐洲獲得認(rèn)證。2017美國(guó)心律學(xué)會(huì)發(fā)布的專家共識(shí)中仍認(rèn)為肺靜脈隔離是房顫消融的基石，除合并典型房撲，建議即刻峽部線性消融為Ⅰ類推薦外，其余肺靜脈外局灶消融、左房后壁消融、非肺靜脈觸發(fā)灶消融、左右房線性消融和碎裂電位消融等均為首次或再次消融手術(shù)時(shí)的Ⅱ類推薦，應(yīng)積極尋找和消融肺靜脈以外觸發(fā)灶，以提高房顫導(dǎo)管消融成功率。CRYO4PERSISTENT研究[28]是一項(xiàng)多中心研究，101例持續(xù)性房顫患者僅行PVI，1年隨訪，無(wú)>30 s的AF/AFL/AT復(fù)發(fā)率為60.7%，主要手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為4.0%。一項(xiàng)Meta分析[29]納入了11項(xiàng)研究，917例持續(xù)性房顫患者，平均隨訪16.7個(gè)月，68.9%患者無(wú)房顫復(fù)發(fā)，其中524例患者僅行PVI，成功率為67.4%；其他除PVI外，有用球囊導(dǎo)管增加線性消融和(或)基質(zhì)改良，即PVI plus策略，成功率為71.8%。Akkaya等[30]的一項(xiàng)前瞻性、觀察性研究中，采用的治療策略：如果PVI后房顫仍持續(xù)，則用冷凍球囊進(jìn)行頂部線性消融，如果仍未轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律則行電復(fù)律；如果患者存在典型房撲則進(jìn)行峽部線性消融。該研究總共入選101例持續(xù)性房顫患者，共41例(40.6%)應(yīng)用冷凍球囊進(jìn)行頂部線性消融，12例(11.9%)應(yīng)用射頻消融進(jìn)行三尖瓣峽部線性消融。平均隨訪37個(gè)月，1年、2年和3年的單次消融無(wú)房顫/房速?gòu)?fù)發(fā)率分別為89.1%、76.9%和70.3%。Cox回歸分析顯示，左心房面積>21 cm2以及房顫病程>2年是房顫復(fù)發(fā)的兩項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。總體而言，冷凍球囊消融用于持續(xù)性房顫患者是安全有效的。目前對(duì)于持續(xù)性房顫的消融策略尚不明確，冷凍球囊是否可用于持續(xù)性房顫，與術(shù)者的消融策略相關(guān)。

肺靜脈解剖變異非常多見(jiàn)，最常見(jiàn)的肺靜脈變異為左肺靜脈共干和右中肺靜脈。由于左肺靜脈共干直徑較大，而右中肺靜脈直徑較小，理論上會(huì)增加冷凍球囊消融的難度、降低消融治療的成功率，尤其是左肺靜脈公干>30 mm者，認(rèn)為不適合冷凍球囊消融。肺靜脈解剖變異是影響點(diǎn)對(duì)點(diǎn)射頻消融治療效果的重要因素。目前對(duì)冷凍球囊消融是否能夠改善肺靜脈變異患者的消融療效尚存在爭(zhēng)議。根據(jù)肺靜脈口距離分叉的距離長(zhǎng)短進(jìn)行分類，將左肺靜脈共干分為短共干(5～15 mm)和長(zhǎng)共干(>15 mm)，不同的共干類型采取不同的消融策略，短共干可采用分段隔離，長(zhǎng)共干則行一次隔離。Heege等[31]使用第2代冷凍球囊消融治療陣發(fā)性房顫，結(jié)果顯示，左肺靜脈共干的發(fā)生率為11%，術(shù)中左肺靜脈共干的PVI成功率為100%，術(shù)后平均隨訪1.9年，隨訪期間左肺靜脈共干患者維持竇性心律的比例與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)復(fù)發(fā)患者進(jìn)行再次標(biāo)測(cè)，發(fā)現(xiàn)56%的左肺靜脈共干仍為電隔離狀態(tài)。因此，該研究認(rèn)為肺靜脈解剖變異并不影響冷凍消融效果。然而，Beiert等[32]的研究中左肺靜脈共干發(fā)生率為13.7%，術(shù)中左肺靜脈共干患者的即刻PVI成功率較高，復(fù)發(fā)患者的再次標(biāo)測(cè)顯示持久性PVI比例亦無(wú)差異，但是術(shù)后1年隨訪中左肺靜脈共干患者復(fù)發(fā)率明顯增加。因此，該研究認(rèn)為左肺靜脈共干降低了冷凍消融治療的長(zhǎng)期隨訪效果。但該研究入選了57.4%的持續(xù)性房顫患者，這可能影響到研究結(jié)論的客觀性。綜上所述，第2代冷凍球囊可以完成左肺靜脈共干的冷凍消融，解剖結(jié)構(gòu)變異并不降低術(shù)中即刻PVI成功率和長(zhǎng)期PVI率，但遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果尚需要更多研究證實(shí)。

8 冷凍球囊消融的展望

肺靜脈電隔離目前仍然是導(dǎo)管消融術(shù)治療房顫的基石，而冷凍球囊是為肺靜脈電隔離而設(shè)計(jì)的消融工具。與傳統(tǒng)的射頻消融相比，冷凍球囊消融術(shù)學(xué)習(xí)曲線較短，操作流程相對(duì)簡(jiǎn)單，且無(wú)須三維標(biāo)測(cè)，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率較低。我國(guó)是人口第一大國(guó)，也是房顫發(fā)病大國(guó)，隨著人口的不斷老齡化，房顫的患病數(shù)量還在逐年增加，由于射頻消融技術(shù)的復(fù)雜性和貴重設(shè)備的要求等因素，導(dǎo)致了僅有極少數(shù)具備導(dǎo)管消融適應(yīng)證的患者得到了消融治療。可以預(yù)測(cè)，如果冷凍球囊和操控鞘在設(shè)計(jì)上能進(jìn)一步優(yōu)化，更便于操作，在費(fèi)用上能有所下降，冷凍球囊消融技術(shù)會(huì)在我國(guó)進(jìn)一步得到普及應(yīng)用，從而惠及更多的房顫患者。