脂肪因子和銀屑病皮膚炎癥及代謝異常相關性的研究進展

吳 含，周 婧

銀屑病是一種常見的慢性復發(fā)性炎癥性皮膚病，組織病理上以角質形成細胞過度增殖和異常分化、血管內皮異常增生和免疫細胞浸潤為主要特征。隨著對銀屑病深入研究，人們逐漸認識到銀屑病并不局限于皮膚，而與肥胖、心血管疾病、糖尿病以及代謝綜合征相關。從免疫學來講，銀屑病主要由T淋巴細胞介導，促炎性細胞因子腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-17、IL-1、IL-6和干擾素（IFN）-γ等分泌增加，進而誘導各種趨化因子和抗菌蛋白表達，是一種全身炎癥性免疫性疾病[1]。銀屑病局部免疫細胞和細胞因子釋放進入全身循環(huán)，影響機體內皮細胞和免疫細胞功能，導致肥胖、胰島素抵抗/糖尿病、動脈粥樣硬化等炎癥代謝性疾病。肥胖、胰島素抵抗等引起的全身炎癥反應反過來通過血液循環(huán)加劇局部皮膚炎癥，從而加重銀屑病皮損反應。銀屑病皮膚炎癥與全身代謝異常之間的潛在聯(lián)系已有大量研究報道。研究發(fā)現(xiàn)銀屑病血漿及皮損中多種脂肪因子分泌失衡。脂肪因子作為炎癥遞質和代謝調控因子，與銀屑病及其并發(fā)代謝改變的關聯(lián)和潛在機制被大量研究，其中脂聯(lián)素、瘦素、趨化素、抵抗素等脂肪因子頗受關注，本文就相關進展做一綜述。

1 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是一種幾乎完全由脂肪細胞合成的細胞因子，作用于多種類型的細胞，具有胰島素增敏、抗動脈粥樣硬化、抗炎效應[2]。研究表明，肥胖人群脂聯(lián)素水平表達下降，銀屑病患者血漿脂聯(lián)素水平也低于健康人群[3-6]，此外，血清脂聯(lián)素與銀屑病患者的銀屑病皮損面積和嚴重度指數（psoriasis activity severity index，PASI）[4,6]及體質指數（body mass index，BMI）[6]呈負相關，經有效治療后血漿脂聯(lián)素水平明顯升高[4]。Shibata等[7]發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損組織及其皮下脂肪脂聯(lián)素水平降低。另一方面，一項對照研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平下降，與舒張壓、低密度脂蛋白呈負相關[5]。Kaur等[2]認為血清脂聯(lián)素水平降低不僅與胰島素抵抗相關，還參與心血管疾病相關的內皮依賴性血管舒張功能受損、缺血誘導的血管增生和舒張性心力衰竭等過程。以上研究結果提示脂聯(lián)素在銀屑病發(fā)病機制中起到重要作用，同時可能參與銀屑病相關代謝改變。

脂聯(lián)素基因缺陷小鼠在咪喹莫特誘導銀屑病樣皮炎實驗中出現(xiàn)皮損加重，同時，皮損中 IL-17A、IL-17F和IL-22及TNF-α、IL-6等促炎性細胞因子表達上調，給予脂聯(lián)素治療后可明顯改善皮損癥狀[7]。相反，在脂肪組織中過度表達脂聯(lián)素的小鼠，脂肪細胞促炎性細胞因子如TNF-α，IL-17B和 IL-21等較野生小鼠表達降低[8]。Sayaka等[7]推測，脂聯(lián)素的降低可增強TNF-α、IL-17、IL-6等促炎性分子表達，誘導肥胖和脂肪炎癥，加重銀屑病表皮增生和炎性細胞浸潤。

2 瘦素

瘦素水平在肥胖人群明顯升高，被認為是臨床動脈粥樣硬化的獨立危險因素。研究表明銀屑病患者血清瘦素水平高于健康人群，在肥胖型銀屑病患者，其血清瘦素水平進一步升高，瘦素被認為參與銀屑病發(fā)病機制，可能是肥胖型銀屑病患者病情加重的原因[4,9]。進一步研究發(fā)現(xiàn)血清瘦素水平與銀屑病患者BMI[10-12]、PASI[4,9,13]及動脈粥樣硬化亞臨床指標頸動脈內膜中層厚度（carotid intima-media thickness，C-IMT）[14]正相關。

Xue等[9]研究發(fā)現(xiàn)，瘦素在銀屑病受損表皮，尤其是在角質形成細胞胞質中廣泛增強表達，同時在體外實驗中，瘦素促進角質形成細胞顯著增殖，刺激其分泌促炎性細胞因子IL-6、IL-8和TNF-α。Johnston等[10]同樣在體外實驗中發(fā)現(xiàn)瘦素誘導單核細胞產生炎性細胞因子趨化因子（c-x-c基序）配體[chemokine（C-X-C motif）ligand ，CXCL]8 和 TNF-α，刺激角質形成細胞增殖，加重炎癥狀態(tài)。Chen等[12]研究認為瘦素血漿水平升高是銀屑病的獨立危險因素，其水平高低可作為銀屑病病情嚴重程度的標志物，同時，瘦素拮抗劑可作為肥胖型銀屑病患者的輔助治療。

3 抵抗素

抵抗素最初被描述為脂肪細胞源性多肽，調節(jié)胰島素信號通路導致小鼠肥胖和胰島素抵抗。后來有研究發(fā)現(xiàn)人類脂肪細胞不表達抵抗素，其與肥胖或胰島素敏感性無直接關系，主要由單核巨噬細胞產生，被認為是一種炎癥因子，與心血管疾病關系密切。在冠心病、既往心肌梗死患者血漿水平升高，同時胰島素和瘦素可以刺激其表達[15]。在銀屑病患者，抵抗素血漿水平較健康對照組升高[3-5,10,13,16]；也有研究表明抵抗素水平與銀屑病PASI[4,10]、BMI[13]正相關；以及與銀屑病相關亞臨床動脈粥樣硬化指標C-IMT正相關[14]。在銀屑病患者，抵抗素血漿水平被證明與TNF-α正相關[3]。在經典和生物制劑抗銀屑病治療后，血漿抵抗素水平下降[5,16]。

研究發(fā)現(xiàn)，血漿抵抗素主要由外周單核細胞被炎性細胞因子刺激后產生，其表達主要取決于炎癥的程度，通過與 Toll樣受體4結合，經核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）和促分裂原激活蛋白激酶信號轉導[17]，刺激外周單核細胞產生促炎性因子。大量促炎性細胞因子CXCL8、TNF-α和IL-6的表達，刺激內皮細胞黏附分子的表達和趨化因子的產生，導致內皮細胞活化[10,15]，趨化免疫細胞，加重銀屑病皮損炎癥，同時在動脈粥樣硬化血管轉變中發(fā)揮重要作用。

4 趨化素

趨化素是一個經典的脂肪因子和趨化因子，主要由白色脂肪組織和肝臟產生，部分由內皮細胞和上皮細胞包括皮膚角質形成細胞產生。通過G蛋白偶聯(lián)受體、趨化因子樣受體（chemokine like receptor，CMKLR）-1信號通路，在趨化素受體的參與下，作用于免疫細胞包括單核細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞等，發(fā)揮它的趨化活性。趨化素的血漿水平與肥胖顯著正相關，是研究肥胖癥相關疾病的重要靶點[18]。銀屑病患者表現(xiàn)出趨化素水平升高，隨著有效抗銀屑病的治療，趨化素水平降低[13,16]。研究證明血趨化素水平與PASI[13]、BMI[19]及C反應蛋白（c-reaction protein，CRP）[16]正相關。Gisondi等[16]認為銀屑病中，趨化素主要由真皮成纖維細胞釋放，參與銀屑病早期漿細胞樣樹突狀細胞趨化效應。Bozaoglu 等[20]研究發(fā)現(xiàn)趨化素作用于內皮細胞，誘導血管生成，推測其有助于銀屑病皮損血管增生。

炎癥原TNF-α在銀屑病中大量表達，可以刺激脂肪細胞產生趨化素[18]，趨化素表達增強，誘導免疫細胞浸潤進一步加重銀屑病病情。Lachine等[21]研究發(fā)現(xiàn)趨化素在糖尿病患者血漿水平增高，且與腰臀比、（超敏C反應蛋白（hypersensitive-CRP，hsCRP）、C-IMT正相關。Watts等[18]研究發(fā)現(xiàn)，趨化素可以增強動脈血管收縮、內皮細胞線粒體活性氧的生成，可能在肥胖和炎癥、高血壓中起連接作用。Aksu等[19]研究同樣發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者血漿趨化素水平與收縮壓、舒張壓以及心外膜脂肪組織量明顯正相關，認為趨化素可作為銀屑病患者心臟受累的亞臨床標志物。

5 其他脂肪因子

網膜素主要由網膜和心外膜脂肪（兩種特殊形式的內臟脂肪）產生；作用于不同類型的細胞，在胰島素抵抗、炎癥反應和血管功能障礙過程具有保護作用。在內皮細胞，它具有抗炎作用，抑制TNF-α刺激表達不同黏附分子，同時誘導內皮型一氧化氮合酶的表達和磷酸化，刺激血管擴張[22]。在血管平滑肌細胞，網膜素抑制TNF-α誘導的黏附分子的表達，阻礙單核細胞黏附[23]。因此，網膜素可能在改善高血壓、炎癥狀態(tài)和心血管疾病中發(fā)揮作用。銀屑病血清網膜素水平比對照組明顯降低，且與PASI呈負相關[24]。

胎球蛋白-A主要由肝細胞生成，部分由脂肪細胞、角質形成細胞和成纖維細胞產生[25]。其基因表達已被證明與2型糖尿病、代謝綜合征相關[26]。作為重要的代謝調節(jié)劑，胎球蛋白A已被確定為2型糖尿病和心血管相關疾病的強大獨立危險因素，同時被認為是非酒精性脂肪肝發(fā)展的潛在生物標志物[26]。在銀屑病患者中血漿胎球蛋白-A水平升高，并與PASI評分呈正相關[27]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，胎球蛋白-A可下調脂肪細胞因子過氧化物酶體增生物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）γ和脂聯(lián)素的表達，并減少脂質吸收，刺激促炎性細胞因子的產生[28]；在皮膚傷口愈合模型，胎球蛋白-A可誘導人角質形成細胞遷移[25]。證實胎球蛋白-A不僅與銀屑病相關糖尿病/胰島素抵抗相關，還直接參與銀屑病皮損的發(fā)生和發(fā)展。

內脂素最初被稱為前B細胞集落刺激因子，近年被發(fā)現(xiàn)由脂肪細胞產生，是一種促炎性遞質。內脂素作用于單核細胞上調IL-10、IL-6、IL-1β和TNF-α等促炎性分子的表達[16]；同時對單核細胞和淋巴細胞起趨化作用，抑制中性粒細胞凋亡，增加 T淋巴細胞活化[29]。銀屑病患者血清內脂素水平明顯升高[16,30]，并與PASI呈正相關[30]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，內脂素與TNF-α結合，通過NF-κB和信號轉導與轉錄激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT3）通路，刺激角質形成細胞產生多種趨化因子，如CXCL8、CXCL10及CC趨化因子配體20（CC chemokine ligands，CCL20）和抗菌肽（陰極誘導素抗菌肽、人β-防御素-2、人β-防御素-3、 S100鈣結合蛋白A7）等[29]，參與銀屑病發(fā)生和發(fā)展。

視黃醇結合蛋白4（retinol-binding protein 4，RBP4）由肝細胞、脂肪細胞、巨噬細胞分泌，運輸視黃醇（維生素A），參與2型糖尿病患者葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調節(jié)。作為一種新興的心血管危險因素，RBP4在中度至重度銀屑病患者中表達增加[11,31-32]；同時RBP4水平與PASI[31,32]、CRP水平具有顯著相關性，并在有效治療后顯著下降[31]。RBP4水平的升高與心血管危險因素相關指標如BMI、血清三酰甘油、高密度脂蛋白呈負相關[32]。Romani等[11]認為RBP-4作為炎癥遞質，與銀屑病相關代謝改變密切相關。

6 總結

銀屑病局部皮損炎癥與全身性代謝異常改變相關，兩者互相影響。促炎性因子在銀屑病皮損中的過表達可能通過皮下脂肪組織以及血管化的脂肪組織的血流調控脂肪因子的產生。脂肪因子的失衡又直接或間接導致皮膚或全身炎癥、血管改變，以及胰島素抵抗等。脂肪因子大致可分為好和壞兩種，壞脂肪因子包括瘦素、抵抗素，趨化素和胎球蛋白-A等。這些促炎性分子誘導胰島素抵抗，干擾糖、脂代謝，加重血管損害，導致免疫細胞組織浸潤和活化，在皮膚炎癥和代謝功能障礙中發(fā)揮作用。脂聯(lián)素、網膜素為代表的好脂肪因子則有相反的功能，控制銀屑病炎癥，并改善相關異常代謝改變。

越來越多的證據表明肥胖狀態(tài)是以慢性低度炎癥為特征。肥胖患者內臟脂肪組織中巨噬細胞顯著增加，產生炎性細胞因子（TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17、IL-18、單核細胞趨化蛋白-1）等細胞因子[33]；另外肥胖患者脂肪因子分泌失調，促炎性因子瘦素、抵抗素、內脂素、IL-6等增多，抗炎性因子脂聯(lián)素等分泌減少[34]，共同造成慢性炎癥狀態(tài)，導致2型糖尿病、高血壓、心血管疾病和動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。研究同樣發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者的肥胖嚴重程度與PASI呈正相關[35]。推測肥胖不僅增加代謝改變風險，可能直接或間接加重銀屑病皮損炎癥。而多項研究證實對于肥胖型銀屑病患者，接受飲食或運動減肥干預后，患者銀屑病皮損減輕，藥物不良反應減少[36]。通過減肥干預減少機體脂肪組織的含量，可改善全身慢性炎癥狀態(tài)，同時減少肥胖對銀屑病的治療療效和全身藥物不良反應的影響，肥胖型銀屑病患者的減肥治療應當被廣泛推廣。脂肪因子可能作為銀屑病病情嚴重程度以及糖尿病、心血管疾病并發(fā)癥的重要的預測因子，同時有望成為銀屑病生物治療中新的靶向分子。