老年葡萄球菌血流感染診治進展

血流感染(bloodstream infection,BSI)是導致全球老年病人死亡率上升的重要原因[1]。雖然醫學取得了很大的進步,BSI仍然是日益增長的公共衛生問題。它在美國致死原因中排名第11,在2008年導致約3.6萬人死亡。近年來,BSI引起的病死率持續升高,北美及歐洲的一項包含兩百萬個病例的研究表明,BSI引起的總體短期病死率為13.0%～20.6%,嚴重威脅人們的生命。隨著年齡增長,BSI發生率不斷升高[2]。由于人口預期壽命的延長,在接下來的十年中,BSI負擔可能會進一步增加[3]。日本一項回顧性隊列研究表明,在老年BSI的病人中,不恰當的經驗性治療占1/3,嚴重的BSI可增加老年人30 d死亡率,因此合理的經驗性用藥在BSI病人,尤其是老年BSI病人中尤為重要[4]。金黃色葡萄球菌(staphylococcus aureus,SA)BSI病人的死亡率為44.6%,其遠期預后較差[5]。凝固酶陰性葡萄球菌(coagulase negative staphylococcus,CoNS)是人類皮膚、前鼻孔和耳道的正常菌群。長期以來被認為是非致病的、較少引起嚴重感染的細菌。然而,隨著血管內設備的使用,其逐漸成為醫院獲得性感染的主要致病菌[6-8]。本文將對葡萄球菌BSI的流行病學特征、危險因素及治療三方面進行綜述。

1 流行病學特征

一項多個國家的長達8年的研究表明,SA-BSI的總體發生率為26.1/10萬,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus,MRSA)BSI的發病率逐年上升。BSI發病率在>60歲老年人中最高[9]。MRSA-BSI發病率亦隨年齡增長而增加,尤其在≥65歲老年人中。在美國和英國,≥65歲老年人的發病率分別占MRSA-BSI總體發病率的44%和69%,分別為<65歲發病率的5.7倍和11.3倍[10]。英國一項大型研究表明,BSI發生率為189/10萬,其中≥65歲老年人占53.8%,≥75歲老年人占35.7%。2008年,CoNS和SA感染發生率分別占總體BSI的16.9%和11.6%,共占總體BSI的近1/3[11]。

2 危險因素

2.1 年齡 衰老與物理及生理變化有關,可減弱對感染的屏障作用,皮膚變薄、咳嗽反射減弱、膀胱容量和排空受損,這些均可增加細菌定植風險[12]。在老年人中,營養不良及共存疾病包括糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、心功能衰竭、腎功能不全,均可能增加BSI易感風險、妨礙有效的細菌清除,導致嚴重感染[13]。同時,長期臥床也是醫院獲得性BSI的主要危險因素[14]。

先天性和獲得性免疫老化在BSI的發生中發揮重要作用,可影響免疫記憶及抗生素效果,重要的是,影響侵入性細菌感染時吞噬細胞的殺傷活性。老年病人機體免疫力下降,中性粒細胞吞噬細菌能力下降,導致病原菌侵入的概率增加[14-15]。

2.2 皮質類固醇 皮質類固醇的使用與遲發型SA-BSI患病風險升高有關[16]。糖皮質激素可掩蓋感染相關的局部和全身體征和癥狀,使BSI早期不宜被發現,同時可引起宿主防御機制受損[17]。

2.3 侵襲性操作 靜脈導管是醫院獲得性BSI的主要危險因素[14]。由于老年病人住院時間長,基礎狀態差,住院期間可能需要接受靜脈置管、機械通氣、導尿等侵襲性操作[18]。張黎等[19]的研究表明,年齡≥65歲、留置中心靜脈導管及有創機械通氣是葡萄球菌感染病人住院期間死亡的獨立危險因素。同時,老年人出現呼吸道感染,會增加靜脈輸液及置管比例[15],增加BSI的可能。

2.4 宿主環境 一項回顧性研究表明,在>65歲老年人中,療養院住院是特殊抗生素耐藥菌株BSI的獨立危險因素[20]。養老院或醫院住院的老年人更易患耐藥病原體BSI,尤其是MRSA-BSI和甲氧西林耐藥的凝固酶陰性葡萄球菌(methicillin resistant coagulase negative staphylococcus, MRCoNS)BSI。每個獨立的環境都可能增加感染某些病原體的風險,同時這些環境因素也可能對某些特定病原體產生累積效應[21]。

2.5 其他危險因素 實體腫瘤、既往抗生素應用史、糖尿病及艾滋病(human immunodeficiency virus,HIV)感染均為老年人葡萄球菌BSI的危險因素[22]。男性、肥胖、入院時低麥凱(McCabe)評分、入院時胃造口術、近期手術及小便失禁均為>65歲老年人醫院獲得性BSI的獨立危險因素[23]。

3 治療

抗生素耐藥現象在全世界的發生率逐漸升高。研究表明,老年人是醫院多藥耐藥病原體感染的主要人群,>65歲老年人入院時更易出現MRSA感染[24]。既往使用萬古霉素的病人更易出現萬古霉素中介金黃色葡萄球菌(vancomycin intermediate staphylococcus aureus,VISA)或萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌(vancomycin resistant staphylococcus aureus,VRSA)感染,VRSA感染易出現在老年人中。然而,對萬古霉素敏感性降低的MRSA感染的治療選擇是有限的[25]。因此,合理使用抗生素,避免耐藥菌株的出現尤為重要。

β-內酰胺類抗生素是治療甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(methicillin sensitive staphylococcus aureus, MSSA)BSI的主要選擇,而MRSA分離株對幾乎所有β-內酰胺類抗生素耐藥,糖肽類藥物萬古霉素被推薦作為治療侵襲性MRSA感染最主要的藥物,但是萬古霉素不是治療MSSA-BSI最有效的藥物,不推薦萬古霉素用于MSSA-BSI。

美國的一項研究表明,62%的老年病人使用萬古霉素后第3天出現早期應答,與較低的治療失敗率、感染相關死亡率有關,但與持續的BSI無關。在缺乏早期應答的病人中,與改變抗菌治療方案相比,持續使用萬古霉素可引起死亡風險升高。多因素分析顯示,缺乏第3天早期應答為治療失敗的較強的預測因子[26]。

隨著年齡增長,腎臟清除能力下降,藥物半衰期延長,藥時曲線下面積(AUC)增大[27]。在使用腎毒性藥物的嚴重感染病人中,這些改變可能被放大。Guay等[28]的研究表明,≥60歲革蘭陽性菌感染的老年人萬古霉素分布容積增大,半衰期延長,腎臟清除能力下降。因此,與<60歲成年人相比,腎功能正常(血肌酐≤1.5 mg/dL)的老年人每天需使用更小劑量的萬古霉素以維持目標峰谷濃度[29]。

萬古霉素可引起腎毒性、耳毒性及紅人綜合征。研究表明,萬古霉素谷濃度(Cmin)15～20 mg/L增加了其腎毒性風險。同時,Cmin≥15mg/L是腎毒性事件增多的獨立危險因素,但萬古霉素在老年人中的影響還有待研究[30]。

老年人為避免急性腎損傷的出現,需避免腎毒性藥物的使用、多重用藥和藥物相互作用的發生,同時根據腎功能調整用藥劑量。用藥前需考慮合并癥、腎功能、感染的嚴重程度、年齡、體質量和營養狀況。

因為老年人的肌肉質量降低,肌酐清除率下降,血清肌酐濃度保持相對穩定,因此腎功能常被過高估計。而萬古霉素和氨基糖苷類抗生素主要經腎臟清除,過高估計腎功能可能引起藥物谷濃度升高,導致腎毒性產生。血清胱抑素C是一個可選擇的內源性評價腎功能的指標,是評價腎小球濾過率理想的標志物,可用來評價萬古霉素恰當的給藥劑量[30]。

在間斷使用萬古霉素的老年人中,萬古霉素Cmin≥15 mg/L與AUC24≥400(mg·h)/L有關,研究表明Cmin≥10.8 mg/L時,AUC24即可達到400(mg·h)/L,在降低腎毒性方面,該濃度更加安全[31]。

在治療復雜及非復雜的的SA-BSI中,達托霉素較萬古霉素聯合小劑量慶大霉素的治療成功率高,但在≥75歲老年人中,兩者成功率均較低[32]。

在≥65歲老年人中,使用利福平聯合糖肽類抗生素治療MRSA-BSI,可迅速引起利福平耐藥現象的出現,導致死亡率升高[33]。同時,在老年人中,利福平的使用可引起肝毒性,引起肝功能異常。因此老年人使用利福平時需密切監測利福平敏感性及肝功能[34]。

考慮到奧利萬星劑量標準化的最大濃度在老年人中未升高,中央室容積與年齡之間無相關性,體質量>110 kg病人需調整奧利萬星給藥劑量,而在老年人中無需調整[35]。

≥65歲老年人患有持續性MRSA-BSI時,使用替考拉寧與萬古霉素同樣有效。根據基礎疾病分層后,其臨床結果相似。交替使用2種藥物的效果不如單一用藥,但兩者間生存率無差異,且替考拉寧腎毒性較小[36]。

目前,葡萄球菌BSI的治療逐漸成為人們關注的重點,而老年人因其年齡特點及基礎疾病情況,更需要謹慎用藥、及時評估藥效。隨著葡萄球菌BSI發生率的不斷升高,合理選用抗生素、及時檢測相關指標成為治療成功的關鍵。目前在老年人中有關葡萄球菌BSI治療的研究較少,尤其新型抗生素問世后還需在老年人中進一步研究,明確其療效,為臨床合理用藥提供參考,有助于改善預后,減少BSI的病死率。