原發性進行性凍結步態1例及影像分析

原發性進行性凍結步態(primary progressive freezing gait, PPFG)最早由Achiron提出,是一種獨立的疾病實體,在臨床上具有獨特的自然病程[1]。該病病人以始動踟躇或起步困難為首發表現,在發病初的3年里引起步態凍結,隨后引發姿勢不穩及跌倒,可伴有運動遲緩及肌強直,且對多巴胺能藥物無反應[2]。現報道1例首診帕金森綜合征,考慮早期帕金森病(Parkinson’s disease, PD)的病人,經過隨訪診斷為PPFG,結合其診療過程及影像學資料復習相關文獻。

1 臨床資料

病人,女性,68歲,因“進行性起步轉身困難3年2個月,頻繁跌跤1年余”于2018年7月14日入院。病人自2015年5月無明顯誘因下出現起步、轉身困難,感覺腳“粘”在地上,需數秒后才能邁開腳,一旦起步,可正常行走,當通過狹窄空間、情緒緊張或接近目的地時癥狀可再次出現,自覺手腳精細動作較以前稍緩慢。病人2017年2月25日因“起步、轉身困難1年9個月”入我院門診就診,當時無慌張步態、無跌倒,查體臥立位血壓115/75 mmHg,神志清,嗅覺正常,言語流利,字跡清楚,書寫稍緩慢,無小寫征,雙側額紋、眼裂、鼻唇溝、口角對稱,雙側瞳孔等大等圓,直徑3 mm,眼球各方向運動正常,咽反射正常,四肢肌力5級,雙上肢肌張力正常,雙下肢肌張力僅在鏡像運動時可查出稍高,腱反射對稱活躍,雙側Hoffmann征(-),雙側Babinski征(-),全身深淺感覺對稱,雙側指鼻試驗、跟膝脛試驗準確。病人起步、轉身時雙腳猶豫,需停頓數秒才能邁步行走,當時診斷為PD,考慮早期PD可能,予美多芭62.5 mg,3次/d,病人服藥后自覺起步轉身困難無好轉,于2017年4月開始出現跌跤,均為向前跌倒,多次赴我院及外院就診,曾口服美多芭、息寧、司來吉蘭等藥物,癥狀未見緩解,起步轉身困難發生頻率逐漸增加,跌跤次數增多,病人自覺手腳精細活動未進一步變慢,無明顯肢體僵硬,無言語發音含糊,無進食飲水嗆咳,無明顯抑郁焦慮,夜間睡眠尚可,大小便正常。既往無高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中、腦炎病史,無吸煙、飲酒史,無農藥、毒物、疫區疫水接觸史。查體同2017年2月門診檢查。

影像學檢查:2017年2月25日頭顱磁共振示彌散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)、T1加權成像(T1 weighted imaging,T1WI)、T2加權成像(T2 weighted imaging,T2WI)、液體衰減反轉恢復成像(Fluidattenuated inversion recovery,Flair)、動脈自旋標記成像(arterial spin labeling,ASL)未見異常,磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging,SWI)示兩側黑質燕尾征消失。2017年6月24日18F-氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描(18F-FDG PET):雙側前額葉及右側頂葉FDG代謝減低。2018年7月14日復查頭顱磁共振示DWI、T1WI、T2WI、Flair、ASL未見異常,SWI示兩側黑質燕尾征消失。

實驗室檢查:血尿常規、生化、凝血常規、血糖、血脂、感染性標志物、腫瘤標志物、血清葉酸及維生素B12、自身抗體、銅藍蛋白無明顯異常。

病人入院后停用美多芭,予艾地苯醌片30 mg,3次/d,司來吉蘭5 mg,2次/d口服,病人起步轉身困難仍無緩解,伴有向前跌倒。修正診斷為PPFG,并持續隨訪病人。

2 討論

凍結步態被描述為“盡管有走路意愿,但腳的前向運動呈短暫性、發作性停止或明顯減少的狀態”[3]。癥狀通常發生在起步、轉身或通過狹窄的空間時,在明顯的障礙物前或者即將到達目的地的時候也會出現。凍結步態是包含各種神經系統疾病的一個特殊癥狀,包括PD、進行性核上性麻痹(progressive superanuclear palsy, PSP)、多系統萎縮(multiple system atrophy,MSA)、皮質基底節綜合征(corticobasal syndrome,CBS)、血管性PD和正常壓力腦積水[4]。凍結步態經常發生于PD病人中,估計患病率為30%～60%[5]。凍結步態通常出現在PD的晚期階段,但也可以在早期階段出現[3]。

本例病人為老年女性,以凍結步態為首發癥狀,伴運動遲緩,雙下肢肌張力在鏡像運動時可查出稍高,根據國際運動障礙協會(movement disorder society,MDS)公布的PD診斷標準[6],病人初診為帕金森綜合征,考慮早期PD可能。

病人初診行功能磁共振檢查SWI示兩側黑質燕尾征消失,提示病人為早期PD可能。1999年,Damier等[7]通過尸檢病理學發現了一種PD生物標志物,即黑質中的黑質小體。它是健康黑質中的多巴胺能細胞,鈣拮抗蛋白D28K免疫組織染色陰性。黑質小體共有5組,其中黑質小體-1是其中最大的組,在PD病人中顯示多達98%耗竭的多巴胺能細胞屬于黑質小體-1。正常的黑質小體-1可以很容易地在高分辨率3T-SWI上顯現出黑質背外側的“燕尾”征,這種特征在PD病人中是消失的[8]。

病人于外院行18F-FDG PET檢查顯示雙側前額葉及右側頂葉FDG代謝減低。18F-FDG PET成像因其顯像可靠、準確,廣泛應用于神經退行性疾病的診斷。Huang等[9]對15例診斷為早期PD的病人行18F-FDG PET顯像發現,隨著病情的進展,PD病人丘腦底核和內側蒼白球的葡萄糖代謝增加,背側腦橋和初級皮質運動區葡萄糖代謝增加更明顯。Matthews等[10]對17例健康對照和23例PD病人基于18F-FDGPET的葡萄糖代謝的PD相關模式分析后發現,PD病人小腦、腦橋、丘腦、旁中回和豆狀核相對于全腦的葡萄糖代謝增高,枕葉和前額區葡萄糖代謝減退。Thobois等[11]通過18F-FDG PET研究腦葡萄糖代謝發現,PSP的特征是額葉、尾狀核和中腦葡萄糖代謝減退,而MSA的特征是小腦、腦橋和殼核葡萄糖代謝減退；皮質基底節變性(corticobasal degeneration,CBD)的特征是一側腦額頂葉、丘腦和紋狀體代謝減退；PD的特征是殼核、感覺運動皮層和小腦葡萄糖代謝未出現減退。本例病人的18F-FDG PET檢查結果顯示腦葡萄糖代謝未出現PD相對典型的基底節區、腦干、小腦部位葡萄糖代謝增高的表現。

本例病人以進展性步態凍結為主要臨床表現,凍結步態幾乎為本例病人唯一起病癥狀,起病3年內出現跌倒,合并輕度運動遲緩、雙下肢肌張力稍高等帕金森綜合征癥狀及體征,治療上對多巴胺能藥物無反應,臨床診斷需要考慮PPFG或進行性核上性麻痹進展性凍結步態型(PSP-PGF)可能。

根據2017年Lancet Neurol發表的PSP診斷新標準及MDS發表的PSP診斷標準, PSP-PGF是變異型PSP的一種[12-13]。該型早期僅表現為單純步態凍結,部分病人出現構音障礙、輕度認知障礙,可累及書寫能力,對左旋多巴無明顯療效。構音障礙及書寫障礙是該病常見的伴隨癥狀。結合本例病人的起病癥狀及臨床進展,病人無構音障礙、認知障礙及書寫障礙,合并輕度帕金森綜合征表現,臨床診斷考慮PPFG可能性大。

目前對于PPFG作為一個獨立的疾病實體尚有爭議,Factor等[14]對9例診斷為PPFG的病人進行6～16年的隨訪,發現有2例病人在病理學上被診斷為蒼白球黑質丘腦下核變性和彌漫性路易體病,有4例病人在臨床上演變為PSP和CBD,并由此提出PPFG不是一種獨立的疾病,而是一種包含多種病因的綜合征。Fasano等[15]以123I-FP-CIT SPECT評估黑質紋狀體內多巴胺轉運體功能對13例臨床診斷為PPFG的病人進行平均時長3年的隨訪分析,初期SPECT異常的8例病人有4例修正診斷為PSP,1例修正診斷為PSP-PGF,而SPECT正常的5例病人中有2例修正診斷為CBS,1例修正診斷為原發性側索硬化癥,并由此認為PPFG是一種可由多種神經退行性疾病引起的臨床綜合征,建議將其歸為帕金森疊加綜合征。

3 結論

對于PPFG診斷的爭議說明需要長期隨訪或尸檢病理學才能準確診斷該病。本例病人的18F-FDG PET顯示雙側前額葉及右側頂葉代謝減低,功能磁共振SWI出現類似于PD的黑質“燕尾征”消失的影像改變,目前相關文獻報道極少,缺乏大樣本病例研究證據,其發生機制尚不清楚,還需要更多的臨床病例及相應的影像學證據。