神經營養因子假說與抑郁癥發病機制的研究進展

王 娜，黃 芹，鮑天昊，羅 誠，周 莉

(昆明醫科大學附屬精神衛生中心，云南省精神病醫院，云南 昆明 650224

抑郁癥常表現為心境低落、興趣和愉快感喪失、精力不濟或疲勞感等核心癥狀群以及與上述癥狀相關的心理癥狀群和軀體癥狀群[1]，其所帶來的疾病負擔逐年上升，預計至2030年，抑郁癥將居世界疾病負擔首位[2]。目前尚缺乏針對抑郁癥的實驗室診斷指標，其發病機制尚不明確，關于抑郁癥的發生有多個生物學假說，包括單胺能神經遞質假說、腦獎賞通路受損假說、下丘腦-垂體-腎上腺素軸(HPA軸)功能異常假說及神經營養因子假說等[3]。目前的神經營養因子假說多聚焦于腦源性神經營養因子(Brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF)、腦源性神經營養因子前體(precursor of Brain-derived Neurotrophic Factor，proBDNF)及成熟型腦源性神經營養因子(mature form of Brain-derived Neurotrophic Factor，mBDNF)等單獨的神經因子與抑郁癥關系的研究[4-5]，但BDNF、proBDNF和mBDNF之間關系密切，且隨著對BDNF研究的不斷深入，有研究發現組織型纖溶酶原激活劑(tissue-type Plasminogen Activator，tPA)可通過促使proBDNF向mBDNF轉化而使抑郁癥狀得到緩解，而纖溶酶原激活物抑制劑-1(Plasminogen Activator Inhibitor-1，PAI-1)可抑制tPA的表達。故研究單個因素與抑郁癥之間的關系可能無法真實反映抑郁癥的發生機制。本文對BDNF、proBDNF、mBDNF、tPA及PAI-1之間的關系及其與抑郁癥之間的關系進行綜述，以期為抑郁癥的發生機制和診療提供參考。

1 BDNF與抑郁癥的相關研究

1.1 BDNF的生物學特性

BDNF是神經營養因子家族的重要成員之一[6]，在人類腦發育過程中，BDNF最初的表達水平很低，從腦發育的第15天到出生后兩周，其在胚胎內的表達水平逐漸升高，并與神經的可塑性及胚胎的存活密切相關[7]。腦組織和血清中的BDNF水平關系密切，有研究顯示，兩者呈正相關，血清BDNF水平與腦組織BDNF水平具有一定程度的一致性[6]，提示血清BDNF水平或許可反映腦組織BDNF的水平，但對于這一觀點的支持性研究尚少，需進一步研究驗證。

BDNF裂解后的主要基因產物是proBDNF，該前體蛋白在高爾基體內裝配后，貯存在調節釋放型囊泡內，以活動依賴性的方式在突觸前膜釋放。proBDNF與p75神經營養因子受體(p75 Neurotrophin Receptor，p75NTR)具有親和性，可誘導細胞凋亡和促進長時程抑制[8]，proBDNF可被細胞內外的蛋白酶，如弗林蛋白酶(Furin)、基質金屬蛋白酶-3(Matrix Metalloproteinase-3，MMP-3)和基質金屬蛋白酶-7(Matrix Metalloproteinase-7，MMP-7)等在二堿基位置催化裂解而形成mBDNF。mBDNF是BDNF的成熟體，其與酪氨酸蛋白激酶受體B(Tyrosine kinase receptor B，TrkB)具有親和力，二者結合后有對抗細胞凋亡和阻止長時程抑制的作用[8]。

1.2 BDNF與抑郁障礙

研究顯示，抑郁癥患者腦組織中BDNF水平下降可能與中樞神經系統神經元的可塑性降低相關[9]。Su等[10]的動物研究顯示，抑郁模型小鼠腦組織中BDNF表達水平降低。Baudry等[11]的動物研究和劉迪等[12]的臨床研究均顯示，經過反復的抗抑郁藥物治療后，腦組織中BDNF水平明顯升高，促進了海馬組織中神經元的新生。Molendijk等[13-14]發現，血清BDNF和其調控物質與抑郁癥的發生有關，血清BDNF可能通過調節轉運體的釋放發揮抗抑郁作用，而BDNF水平降低可導致抑郁樣狀態。Hayley等[15]研究顯示，有自殺傾向的抑郁癥患者腦內BDNF水平較無自殺傾向患者低，提示BDNF水平可能與抑郁癥的嚴重程度有關，抑郁癥狀越嚴重，腦內BDNF水平越低；Kuhlmann等[16]進一步發現血清BDNF水平可作為評估抑郁癥狀嚴重程度的指標。王戈等[17]研究顯示，接受過抗抑郁藥物治療的患者海馬BDNF水平較未接受治療者高，提示腦內BDNF水平可能是反映抗抑郁治療效果的指標。Aydemir等[18]研究顯示，未經抗抑郁藥物治療的重性抑郁障礙患者血清BDNF水平較低，而經抗抑郁藥物治療后其血清BDNF水平恢復至正常范圍。BDNF與抑郁障礙的發生發展及嚴重程度關系密切，可能是診斷抑郁障礙和評價抗抑郁藥物療效的重要生物學指標之一。

在眾多BDNF相關研究中，proBDNF和mBDNF與抑郁癥之間的關系備受關注[19]。Zhang等[20-22]研究顯示，抑郁癥患者血清proBDNF、p75NTR及海馬CA1區的proBDNF表達水平較正常人群高。proBDNF裂解量與抑郁癥的發生有關，經氯胺酮治療后，海馬區proBDNF裂解量明顯增加[20]。提示proBDNF與抑郁癥的發生有關，且可能是反映抗抑郁療效的指標之一。mBDNF由proBDNF轉換而來，Zhang等[23]研究顯示，mBDNF的親和性受體TrkB激動劑可改善小鼠的抑郁癥狀。Bus等[24-25]研究進一步表明，mBDNF可能是通過對海馬齒狀回神經元可塑性的調節在抑郁癥的發生中發揮作用，Zhang等[22,26]研究顯示，抑郁癥患者海馬CA1區mBDNF和血清BDNF表達水平均較低；經抗抑郁治療后，患者前額葉mBDNF水平升高[27]。以上研究提示proBDNF與mBDNF在抑郁癥的病理生理過程中可能具有不同的生物學效應，多個研究顯示proBDNF與mBDNF在神經可塑性和抑郁癥中的效能相反[18,28-29]。Cao等[30]的動物實驗顯示，產前壓力使proBDNF向mBDNF的轉換減少，而運動可產生抗抑郁效應并促進小鼠海馬內的proBDNF向mBDNF轉化。Zhou等[28]研究顯示，抑郁癥患者血清BDNF和mBDNF水平均較健康對照者低，BDNF/proBDNF比值也降低，而proBDNF、p75NTR、TrkB表達水平均升高，經8周抗抑郁治療后，血清BDNF水平和BDNF/proBDNF比值均有不同程度改善，但p75NTR水平較基線期升高，TrkB水平無明顯改變。

上述研究提示，抑郁癥患者海馬和血清BDNF、mBDNF表達水平均降低，BDNF/proBDNF比值下降，proBDNF、TrkB及P75NTR表達水平升高，經抗抑郁藥物治療后，除p75NTR和TrkB外，其余各因子的表達水平均得到改善。推測抑郁癥的發生可能與BDNF、proBDNF和mBDNF之間的動態平衡被打破有關，proBDNF可能是抑郁癥的危險因素，而mBDNF可能是抑郁癥的保護性因子。

2 tPA介導BDNF與抑郁癥的相關研究

2.1 tPA和PAI-1的生物學機制

對抑郁癥神經營養因子假說的研究表明，tPA-纖溶酶原系統通過調控proBDNF向mBDNF轉變，在抑郁癥的病理生理過程中發揮重要作用[31]。tPA是一種高度特異性的絲氨酸蛋白[32]，內皮細胞、神經元、膠質細胞等均可分泌tPA，其在神經系統中發揮重要作用，在腦實質參與突觸重塑、細胞死亡等多種病理生理過程[33]。在外周血中，tPA通過水解掉纖溶酶原上的1個肽鏈使其轉化為纖溶酶，啟動對胞外基質蛋白的水解，同時裂解膠原酶IV、細胞生長因子，參與纖溶、炎癥、細胞遷移、排卵、腫瘤浸潤與轉移等生理病理過程。PAI-1是絲氨酸蛋白酶抑制劑家族的重要成員之一，其分子量約為42 KDa，由379個氨基酸組成。在生理條件下，PAI-1會自發轉變成無活性的潛伏態形式，存活期僅為1～2 h。PAI-1是尿激酶型纖溶酶原激活物(urokinase-type Plasiminogen Activator，uPA)和tPA的天然特異性抑制劑[34-35]，也可影響血漿纖溶酶的活性水平。在細胞周期中，PAI-1的轉錄水平及其濃度對細胞形態維持、細胞與間質的黏附、細胞增殖、信號傳導及基因表達等都有重要意義。PAI-1與tPA在中樞神經系統均有表達，且兩者均可調控血漿纖溶酶的活性水平，可能與抑郁癥的發生存在一定的相關性。

2.2 tPA/PAI-1與BDNF

分泌到細胞外的proBDNF在血漿纖溶酶的作用下轉變為mBDNF，推測血漿纖溶酶的活性水平在一定程度上決定了細胞外proBDNF和mBDNF的相對濃度，也就決定了兩者作用的強弱，而BDNF、proBDNF和mBDNF之間的動態平衡與抑郁癥關系密切。Lee等[36-37]研究顯示，tPA可通過作用于血漿纖溶酶來調節突觸的可塑性和神經元生成，提示tPA可能通過調節proBDNF向mBDNF轉化來發揮其對神經系統的調控作用。多項研究發現tPA-纖溶酶原系統在proBDNF向mBDNF的裂解過程中具有重要作用，可促使proBDNF裂解為mBDNF[8,26,31,36,38]。Sartori等[39-40]研究顯示，電休克治療(Electroconvulsive therapy，ECT)和運動有促進mBDNF和tPA表達水平升高及保持愉悅心境的作用。上述研究提示tPA可能對BDNF、proBDNF和mBDNF的表達水平均具有重要調控作用，在一定程度上可以作為抑郁癥的生物學診斷標志物，然而這一推測目前還缺少證據支持。有研究進一步發現，PAI-1通過與tPA結合使tPA在細胞外失活，抑制proBDNF向mBDNF轉化[32,34]，推測PAI-1亦與抑郁癥的發生發展相關。

2.3 tPA與抑郁癥

Madani等[41]研究顯示，tPA通路在心境障礙的病理生理過程中起關鍵作用。急性應激可導致血漿tPA表達水平下降[42]。Pawlak等[43]的動物實驗顯示，小鼠在遭遇不可預知的壓力應激時，杏仁核的tPA水平迅速升高。當小鼠反復遭受壓力應激時，腦組織中tPA的分子結構被破壞，小鼠表現出焦慮和抑郁[44]。上述研究提示tPA是影響情緒的重要因素之一，其表達水平下降可導致不良情緒的發生，最終可能誘發抑郁。

Lu等[8]發現tPA/纖溶酶原系統通過調節proBDNF的裂解程度而調控BDNF功能，使BDNF發揮更強大的作用。抑郁癥患者血清tPA和BDNF表達水平均低于正常對照組[29]。Lahlou-Laforet等[45]研究顯示，他汀類藥物可通過tPA/纖溶酶途徑促使BDNF表達而達到抗抑郁效果。上述研究表明，BDNF的效應可能受tPA調控，tPA在抑郁癥的發病機制中至關重要，但目前有關tPA與抑郁癥之間關系的研究較少，有待更多的基礎和臨床研究明確兩者之間的關系。

兩項臨床研究發現，抑郁癥患者的血漿tPA濃度較正常對照組低[28,31]，抗抑郁藥物治療后血漿tPA濃度升高[29]，提示tPA可能對抑郁癥狀有改善作用。Idell等[37]研究顯示，通過上調內生性tPA的活性可以治療抑郁癥，TrkB可以改善抑郁模型小鼠的抑郁癥狀，但tPA是否與TrkB存在相關性尚無定論。Yang等[40]研究卻顯示，卒中后抑郁患者的血清tPA表達水平較正常對照組高，與前述研究結果并不一致，導致結果存在差異的原因可能與卒中后抑郁的特異性腦組織損傷及神經元數量的絕對缺失有關。

Tsai等[46]的臨床前和臨床研究均發現，PAI-1與BDNF裂解成mBDNF、抑郁癥的發生及抗抑郁治療效果均相關。動物研究顯示，抑郁模型小鼠的前額葉皮質和海馬的PAI-1表達水平升高[47]。Lahlou-Laforet等[45,47]研究中，抑郁癥患者血清PAI-1和PAI-1復合體表達水平均升高。上述研究提示PAI-1可能通過調控tPA介導了抑郁癥的發生發展。Zhang等[22]研究顯示抑郁癥患者腦組織中PAI-1、proBDNF、proBDNF/mBDNF比值均升高，而mBDNF、tPA表達均下降。Tang等[32]研究也顯示，慢性不可預知性應激會上調血清PAI-1表達水平、促使細胞外tPA失活、降低proBDNF向mBDNF的轉化作用。上述研究提示：PAI-1主要通過調控proBDNF和mBDNF參與抑郁癥的發生機制，其與抑郁癥的嚴重程度可能呈正相關。抑郁癥患者血液和腦組織中PAI-1表達水平升高可抑制proBDNF向mBDNF轉化，可見tPA的抗抑郁作用可能是通過調控PAI-1而實現。

4 小結與展望

神經營養因子假說認為，由于PAI-1抑制tPA的表達，tPA表達下降導致proBDNF向mBDNF的轉化減少，mBDNF和BDNF的表達水平下降繼而導致抑郁發生。抑郁癥患者腦組織和血清中BDNF、mBDNF表達水平均下降，proBDNF、PAI-1表達水平均升高，而p75NTR、TrkB及tPA在抑郁癥中的具體機制尚不明確，有關該假說的研究還有待深入，具體為以下5個方面：①proBDNF與p75NTR具有親和力，治療前后兩者的變化應呈正相關，但研究發現并非如此，其機制需進一步探索。②TrkB受體激動劑可以治療抑郁模型小鼠，未來研究可以此為切入點，開展關于抗抑郁藥物治療新方向的研究，從而為抑郁癥藥物治療的研究提供新的靶點。③tPA和PAI-1系統與BDNF裂解緊密相關，但目前tPA和PAI-1系統與抑郁癥關系的研究很少，且tPA與抑郁癥關系的相關研究結果還存在分歧。④由于抗抑郁藥物無法逆轉抑郁癥導致的前額葉皮質損害，能否找到一種通過抑制PAI-1表達、促進tPA表達來治療抑郁癥的介質？期望通過對神經營養因子假說研究的推進，使其成為現實。⑤tPA和PAI-1是否可以同時作為抑郁癥實驗室診斷的生物學標志物？期望通過后續研究尋找答案。