神經酰胺與抑郁癥的相關性研究進展

孔維星，李功迎

(濟寧醫學院精神衛生學院，山東 濟寧 272067

抑郁癥是指由多種可能的原因引起的、以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的一類疾病。抑郁癥給社會帶來沉重的經濟負擔，已成為全球疾病負擔最重的精神障礙之一。世界衛生組織預計，到2030年，抑郁癥將成為全球疾病致殘的主要原因[1-2]。抑郁癥病因復雜，至今尚未闡明。研究者在動物模型或抑郁癥患者中觀察到異常的鞘脂類代謝，特別是神經酰胺濃度的改變，提出神經酰胺可能是聯絡抑郁癥中樞腦功能損傷與外周炎癥、氧化應激之間的重要環節[3-5]。故神經酰胺和其他鞘脂類代謝產物在抑郁癥發病機制中的作用值得深入研究。本文通過對神經酰胺及酸性鞘磷脂酶與抑郁癥相關性的研究進行綜述，為抑郁癥病因的研究提供新思路。

1 酸性鞘磷脂酶/神經酰胺系統概述

大腦中決定細胞基本功能的一類重要分子是脂質，其中，鞘脂類對維持腦細胞膜的完整性及信號傳遞有重要意義。鞘脂類包括神經酰胺類、鞘磷脂類、腦苷脂類和神經節苷脂類等。雖然在數值上鞘脂類只構成細胞膜很小的一部分，但鞘脂類可改變細胞膜的穩定性及膜受體的穩定性和功能，在抑郁癥等精神疾病中發揮重要作用[6-7]。神經酰胺處于鞘脂類代謝產物的中心，在多種代謝酶的作用下維持含量的動態平衡，參與細胞多種基礎生命過程。神經酰胺通常聚集于細胞膜的特定區域，被稱為神經酰胺富集區，通過允許受體的寡聚，放大或修飾細胞信號，從而影響各種疾病狀態，包括抑郁癥、肺癌和肺炎等[7-9]。酸性鞘磷脂酶是鞘脂類代謝的關鍵酶，能水解鞘脂類生成神經酰胺，調節神經酰胺動態平衡。酸性鞘磷脂酶/神經酰胺系統在細胞存活、增殖、分化、凋亡等多個重要的生理過程中發揮作用[10-12]。

2 酸性鞘磷脂酶/神經酰胺系統與抑郁癥

關于抑郁癥發病機制的假說，既往普遍被接納的是單胺類神經遞質失衡假說。但隨著研究的逐步深入，發現該假說存在許多不足：第一，噻奈普汀與SSRIs類藥物的藥理機制相反，其促進5-羥色胺的再攝取，卻能夠產生抗抑郁效果；第二，神經遞質在突觸間隙濃度升高的快速性與應用抗抑郁藥2～4周才緩慢起效的延遲性不相符[6,10]；第三，降低體內炎癥水平有助于減輕抑郁癥狀。以上三點僅用單胺類神經遞質失衡假說顯然無法解釋。且抑郁癥患者普遍存在炎癥因子水平升高、氧化應激、HPA軸失調等[13-17]，提示抑郁癥不僅是一種精神障礙，更是一種系統性疾病，其發病機制有待進一步探索。而神經酰胺在細胞膜分布廣泛，調控細胞信號分子的傳遞，在神經元的存活與凋亡中發揮重要作用[9]；在海馬體中，新生的、未成熟的神經元會遷移到顆粒細胞層中分化成熟，這一過程大約需要3～4周，這個時間段與許多抗抑郁藥物起效的延遲時間基本吻合[18]。神經酰胺還可能作用于免疫-炎癥因子系統進而引發抑郁癥[9]。故酸性鞘磷脂酶/神經酰胺系統很可能在抑郁癥發生發展中起到至關重要的作用，但確切機制尚未被完全闡明。以下將從臨床研究和臨床前研究兩個階段介紹酸性鞘磷脂酶/神經酰胺系統與抑郁癥的研究進展。

2.1 臨床證據

Kornhuber等[3]研究顯示，重度抑郁癥患者外周血單個核細胞的酸性鞘磷脂酶活性升高，并且與漢密爾頓抑郁量表17項版(Hamilton Depression Scale 17-item，HAMD-17)評分呈正相關。此研究間接表明抑郁癥患者外周血單個核細胞中神經酰胺含量增加，且神經酰胺濃度的升高與抑郁癥嚴重程度存在一定的相關性。Rhein等[19]研究中，重度抑郁癥患者血細胞中SMPD1基因編碼的選擇性剪接發生的頻率較正常對照組低。該課題組曾得出“對SMPD1基因的選擇性剪接增加，將會導致酸性鞘磷脂酶活性降低”的結果[20]，結合目前研究，得出與Kornhuber等一致的結論：重度抑郁癥患者的外周血中酸性鞘磷脂酶活性增加，神經酰胺濃度升高，血液生化改變與抑郁癥嚴重程度之間具有相關性。Demirkan等[21]在一項樣本量較大(n=742)的研究中得出了特異性的神經酰胺種類與抑郁癥相關的結果：C18∶0與流調中心用抑郁量表(Center for Epidemiological Studies-Depression Scale，CES-D)評分呈正相關，C20∶0與醫院焦慮抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scales，HADS)評分呈正相關，盡管最終此研究并未得出有統計學意義的結果，但由于樣本量較大，對神經酰胺與抑郁癥之間的關聯仍有一定的提示作用。

2.2 臨床前證據

2.2.1 抗抑郁劑作用于酸性鞘磷脂酶/神經酰胺系統

基于對抑郁癥患者外周血的研究，酸性鞘磷脂酶/神經酰胺系統得到廣泛關注，此系統被認為可以作為抗抑郁藥物作用的靶點。由于人類種族的特殊性，對酸性鞘磷脂酶/神經酰胺系統的進一步探究更多的是在抑郁癥動物模型中展開。Gulbins等[4]應用抗抑郁藥阿米替林和氟西汀降低了慢性不可預測性抑郁模型小鼠(以下簡稱抑郁模型小鼠)海馬體內酸性鞘磷脂酶活性和神經酰胺濃度，結果與預測相同，阿米替林與氟西汀增加了神經細胞的增殖、存活和成熟，并改善了抑郁模型小鼠的抑郁行為。將抗抑郁劑阿米替林及氟西汀施加于抑郁癥患者來源的體外培養神經細胞，效果相似，抗抑郁藥使神經細胞的增殖、存活及成熟明顯增加。抑郁模型小鼠過表達酸性鞘磷脂酶、用神經酰胺代謝阻滯劑治療或直接在小鼠海馬區注射C16類神經酰胺，均使神經酰胺濃度升高，神經細胞增殖、成熟和存活的比率均較對照組低。Gulbins等[4]證明了神經酰胺確實在抑郁癥患者中起到重要作用，能引起神經發生的衰減；抗抑郁劑可以通過抑制酸性鞘磷脂酶發揮抗抑郁效果。研究顯示，褪黑素通過抑制酸性鞘磷脂酶/神經酰胺系統，降低小鼠海馬神經酰胺濃度而發揮其抗抑郁作用，改善了應激小鼠的抑郁行為；在酸性鞘磷脂酶缺乏的小鼠中，抗抑郁作用則缺失[22-23]。多種抗抑郁藥物似乎是酸性鞘磷脂酶的功能性抑制劑[4,22-24]，能夠逆轉應激對野生型和過表達酸性鞘磷脂酶抑郁模型小鼠的抑郁行為，但在酸性鞘磷脂酶基因缺失的小鼠中沒有逆轉，抑郁行為沒有改善，表明酸性鞘磷脂酶是抗抑郁作用起效的靶點[4,9]。

2.2.2其他非抗抑郁劑或精神活性物質作用于酸性鞘磷脂酶/神經酰胺系統

將芬地林(一種酸性鞘磷脂酶的抑制劑而沒有被報道為抗抑郁劑)分別應用于野生型小鼠和酸性鞘磷脂酶基因缺陷的轉基因小鼠[4]。結果顯示在野生型小鼠中，芬地林與阿米替林和氟西汀的作用非常相似，芬地林降低了酸性鞘磷脂酶活性和神經酰胺的濃度，導致其海馬體中神經元增加，并促進了神經元的成熟與存活，而在酸性鞘磷脂酶基因缺陷小鼠中則沒有這一系列的改變。與Gulbins等[4,9]的研究結論相似，酸性鞘磷脂酶過度表達的小鼠在曠場試驗、光暗盒試驗及強迫游泳試驗中均表現出抑郁癥狀。此外，Müller等[25]研究顯示，抑郁狀態下主動選擇飲酒的行為能重建小鼠伏隔核內鞘脂質和單胺類物質的穩態，產生抗抑郁作用。因此，多種非抗抑郁劑可能具有抑制酸性鞘磷脂酶的作用，有望作為緩解抑郁癥狀的輔助性用藥。

3 酸性鞘磷脂酶/神經酰胺系統參與抑郁癥的可能機制

3.1 神經元細胞凋亡與可塑性障礙

抑郁癥患者多存在海馬神經元發生、存活與成熟障礙，神經元可塑性不及正常人[19]。抑郁癥患者血液生物化學研究及動物模型均顯示神經酰胺在神經元發生、存活及成熟等多方面均發揮重要作用，且與抑郁癥狀相關[3-5]。海馬神經元細胞凋亡是抑郁癥發生的關鍵，中間環節可能與應激激活線粒體進而促成細胞凋亡有關[26-27]。在細胞凋亡中，各種通路的交叉使線粒體成為細胞凋亡最重要的細胞器[28]，而神經酰胺是一種重要的凋亡信號分子，純化的線粒體內含有多種參與神經酰胺代謝的酶，故線粒體可能是一種細胞內神經酰胺“代謝池”[29]。線粒體很可能是神經酰胺致凋亡效應的靶位點，神經酰胺與線粒體共同參與神經元細胞凋亡與可塑性調節，在抑郁癥的發生發展中發揮作用。

3.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)紊亂

HPA軸紊亂可能是神經酰胺參與抑郁癥的一個機制。大部分抑郁癥患者HPA軸過度活躍，血漿中皮質醇濃度升高[30]。HPA軸主要負責生物體對壓力刺激的反應，HPA軸的失調可能導致過度適應或過度補償，繼而引發不必要的細胞損傷和死亡[31]。HPA軸部分由海馬體調控，而海馬體被認為對HPA軸有負的調控作用[32]。因此，可能是神經酰胺濃度升高引起海馬體神經發生的衰減和可塑性障礙，進而抑制了海馬對HPA軸的負性調控作用，最終導致HPA軸的過度活躍。糖皮質激素是參與壓力應激反應的重要分子，其濃度一方面受HPA軸負性調節，另一方面抑郁癥患者體內糖皮質激素的過量分泌，可能進一步抑制神經發生[31]。由此，機體出現惡性循環，即神經酰胺濃度升高，海馬體萎縮，HPA軸過度活躍增加糖皮質激素的濃度，激素濃度的升高又抑制海馬神經發生，抑郁癥癥狀逐漸加重。具體復雜的調控過程有待進一步探索。

3.3 炎癥機制

抑郁癥中另一個普遍現象是炎癥水平升高[13-15]，多表現為促炎細胞因子濃度升高和急性期C反應蛋白(CRP)水平偏高[33-34]。這種關聯是否具有因果關系還有待確定。神經酰胺可能通過上調促炎細胞因子引起神經炎癥甚至神經退化性改變[9]。可見神經酰胺很可能通過作用于免疫-炎癥系統進而引發抑郁癥。

4 小結與展望

酸性鞘磷脂酶/神經酰胺系統可能在抑郁癥的發生發展過程中發揮重要作用。酸性鞘磷脂酶/神經酰胺系統主要是通過調節細胞信號傳導、細胞的增殖與凋亡，或通過調節線粒體功能，從而誘發神經炎癥、神經退行性改變或引起HPA軸調節障礙，進而引發抑郁癥。目前已有作用于酸性鞘磷脂酶/神經酰胺系統的候選藥物[24]，如酸性鞘磷脂酶功能性抑制劑(Functional inhibitors of acid sphingomyelinase，FIASMA)已被批準用于多種疾病的治療，不久的將來很可能被用于治療抑郁癥。未來應進一步深入研究酸性鞘磷脂酶/神經酰胺系統與抑郁癥的因果關聯，促進新型抗抑郁劑的開發，以提高療效、改善抑郁癥患者生活質量。