子宮腺肌病非手術(shù)治療方式的現(xiàn)狀與進展

田 穎，許 歆，張春玲，陳媛媛，劉 冰，孟凡婷

（1.哈爾濱市第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150010；2.蘇州高新區(qū)人民醫(yī)院，江蘇 蘇州 215000）

子宮腺肌病是子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)異位在子宮肌層中生長所引起，異位的子宮內(nèi)膜組織隨著卵巢激素的周期性變化而出血造成周圍子宮肌層的增生和肥大，從而導(dǎo)致子宮的彌漫性增大，最終產(chǎn)生一系列的臨床癥狀，影響了患者的生活質(zhì)量。由于診斷標準的差異性較大，因此不同研究對子宮腺肌病的真實發(fā)病率的統(tǒng)計結(jié)果也存在較大差異。臨床上子宮腺肌病的治療應(yīng)根據(jù)患者的年齡、癥狀的嚴重程度、有無治療的禁忌癥、有無生育計劃等進行綜合評估，選擇最適宜患者的治療方式。很多初始治療的女性患者主觀上還是希望選擇保守性的治療，現(xiàn)就子宮腺肌病的非手術(shù)治療方式以及治療進展進行綜述如下。

1 藥物治療

子宮腺肌病患者可出現(xiàn)慢性盆腔痛、不孕、嚴重的痛經(jīng)以及月經(jīng)量過多等癥狀，發(fā)病機制尚不十分明確，目前研究該病與雌激素的增多、環(huán)氧化酶－2（COX－2）的增加、芳香化酶活性的增加、前列腺素的增加、局部的炎癥反應(yīng)等相關(guān)。因此，相關(guān)的藥物治療也是針對以上的發(fā)病機制來進行治療。

1.1 復(fù)方口服避孕藥

主要通過減少內(nèi)源性雌激素的產(chǎn)生或使孕激素的增加等來達到治療目的。相關(guān)研究認為，長期口服避孕藥物可以讓60%左右患者的疼痛達到良好的控制，且治療簡單、廉價[1]。但藥物治療停止后癥狀仍會復(fù)現(xiàn)，且會增加不規(guī)則子宮出血、胃腸道反應(yīng)、血栓性疾病、精神恍惚等的副作用的風(fēng)險。有研究表明，口服避孕藥會使患有遺傳性血栓性血友病的女性發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險增加，而那些具有某些獲得性風(fēng)險因素（尤其是吸煙）的女性可能更容易發(fā)生動脈血栓形成。然而，對于健康女性來講，血栓形成的絕對風(fēng)險很低，遠低于意外懷孕的風(fēng)險。血栓形成的風(fēng)險也與服用的雌孕激素的劑量有關(guān)，故可應(yīng)用最少添加量的雌激素來預(yù)防相關(guān)不良事件的發(fā)生。此外，在服藥前遵守一些規(guī)則、采取健康的生活方式和正確的避孕選擇可以降低血栓形成的風(fēng)險，使患者得到受益。但目前有關(guān)口服避孕藥治療子宮腺肌病的相關(guān)文獻并不豐富。

1.2 促性腺激素釋放激素類似物

促性腺激素釋放激素是由下丘腦肽能經(jīng)元分泌的一種10肽激素 ，能誘導(dǎo)垂體分泌促卵泡激素（FSH）和黃體生成素（LH）。GnRH-a是通過改變促性腺激素釋放激素的部分氨基酸得到的類似物，可以與GnRH競爭GnRH受體，其有著更高的穩(wěn)定性和更好的生物學(xué)效應(yīng)，如長期使用可使垂體的GnRH受體下調(diào)，進而抑制了性腺的功能，降低血液循環(huán)中雌二醇、睪酮的水平，引起暫時性的絕經(jīng)，使異位在子宮肌層的病灶逐漸萎縮，從而達到治療的目的。相關(guān)研究表明，GnRHa的直接抗增殖作用也可以抑制病灶，從而緩解臨床癥狀。

GnRH-a的治療具有可逆性，停藥后容易復(fù)發(fā)，而且副作用較明顯。主要為低雌激素的相關(guān)癥狀，包括血管舒縮癥狀 、鈣質(zhì)流失所致的骨質(zhì)疏松、對心血管系統(tǒng)的影響等，因此，目前更多的是通過適當?shù)剡M行反向雌激素的添加來降低副作用。有一項相關(guān)研究表明[2]，正在進行GnRH-a治療的子宮腺肌病患者經(jīng)鼻腔反向雌激素給藥使雌激素維持正常水平，既達到了良好的療效，又明顯降低了副作用的發(fā)生。

1.3 左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)

左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)是一種具有緩慢釋放孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器，其每日可以釋放左炔諾孕酮約20 ug，使子宮內(nèi)膜的局部孕激素水平顯著升高，抑制子宮內(nèi)膜的增生。在一項使用LNG-IUS治療子宮腺肌病的研究中，治療組與對照組相比，治療3年后痛經(jīng)和子宮體積的減少均有統(tǒng)計學(xué)意義，總體滿意度達到72%。另一項納入75人的隨機對照試驗中，研究人員將患者分為兩組，一組為接受LNGIUS治療組，另一組為行子宮切除術(shù)組，兩組患者治療6個月后血紅蛋白水平無明顯差異，生活質(zhì)量也有所提高。

1.4 芳香化酶抑制劑

芳香化酶450是一個可以將雄激素、雄烯二酮 和睪酮分別轉(zhuǎn)化為雌激素、雌酮和雌二醇的酶。子宮腺肌病是一種雌激素依賴性疾病，因此，抑制芳香化酶活性可能是子宮腺肌病的一種新的治療方法。Badawy AM[3]等進行了一項隨機對照試驗，收集了32例子宮子宮腺肌癥患者。隨機分為兩組：一組患者口服來曲唑（2.5 mg/d）；另一組皮下促性腺激素釋放激素激動劑（goserelin，3.6 mg），共治療12周。將兩組患者在治療后的子宮體積大小以及癥狀改善方面進行對比分析，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.5 雄激素類衍生物-達那唑

達那唑是人工合成的17a-乙炔睪丸酮的衍生物，可以抑制卵巢甾體激素合成，降低黃體生成素水平和血清升高游離睪酮水平，使子宮內(nèi)膜萎縮。但口服達那唑的副作用比較明顯，例如引起多毛、體重增加、痤瘡、肝損害等全身不良反應(yīng)，故臨床應(yīng)用較少。Igarashi最先采用放置帶有達那唑的節(jié)育器方式進行治療，其使用的宮內(nèi)節(jié)育器中含有175 mg達那唑，達到了一定的治療效果。后來采用載有300～400 mg的達那唑的節(jié)育器來治療子宮腺肌病所致的痛經(jīng)，得到了良好的效果，而且在治療期間，血液中并未檢測到異常量的藥物水平，局部用藥也并沒有抑制排卵，無明顯的副作用產(chǎn)生。

2 能量性治療

2.1 高強度聚焦超聲

近年來，高強度聚焦超聲作為一種新型的非侵入性超聲技術(shù)得到了廣泛地應(yīng)用在子宮腺肌癥治療中受到重視。它的治療原理是將體外發(fā)射的超聲波精確聚焦至體內(nèi)的病灶組織，使局部組織的溫度瞬間上升，從而引起異位的子宮內(nèi)膜蛋白質(zhì)組織凝固性壞死，來達到治療的目的。Shui L等[4]對2010年1月～2011年12月應(yīng)用HIFU治療的224名子宮腺肌病患者癥狀改善情況以及療效進行了共兩年的回顧性隨訪。隨訪患者中，所有患者無明顯的不良反應(yīng)。HIFU治療后3個月、1年和2年的痛經(jīng)緩解率分別為84.7%、84.7%、82.3%，月經(jīng)量過多的緩解率分別為79.8%、80.7%、78.9%。HIFU具有維持長期臨床改善的能力，是一種安全有效的子宮腺肌癥的治療方法。

2.2 射頻消融技術(shù)

射頻消融技術(shù)是在高頻振蕩的電流作用下，使病灶產(chǎn)生高熱作用，導(dǎo)致病灶蛋白變性發(fā)生凝固性壞死，而達到治療的作用。一項納入29名子宮腺肌病的患者進行射頻消融治療，治療后隨訪1年，其中有96.6%的患者達到良好的效果，明顯的減小了子宮的體積，改善了痛經(jīng)等癥狀，且除了短期內(nèi)陰道有少量異常血性分泌物外，且無明顯其他副作用。但是由于射頻消融的能量無法做到十分均勻，并不適合彌漫型子宮腺肌病的患者，因此實施該項治療前需做好患者篩選。

2.3 子宮動脈栓塞術(shù)

子宮動脈栓塞術(shù)最早是在1995年開始用于子宮肌瘤的治療，得到了良好的療效。從此，研究人員開始了對采用子宮動脈栓塞術(shù)治療子宮腺肌病的探索，并且在多個對比研究中取得了滿意的效果，但遠期宮腔的黏連、卵巢功能減退等諸多不利因素，對有生育要求的婦女一般不建議使用。

3 總結(jié)與展望

子宮腺肌病目前的治療方式主要是藥物治療、手術(shù)治療、介入治療以及相關(guān)綜合治療等等。對于沒有治療禁忌癥的患者，激素類藥物可以很好地改善癥狀，且價格低廉，患者易于接受。但藥物并不能使病灶消失，停藥后又會很快復(fù)發(fā)，長時間服用還可能引發(fā)嚴重的副作用。因此，針對于發(fā)病機制的作用研制新的藥物以及藥物的其他給藥方式，例如皮下埋植以及經(jīng)陰道、經(jīng)鼻腔黏膜給藥等方式都可以很好的降低藥物的副作用，并且增加了局部的藥物濃度，可以得到更好的治療效果，也是很值得期待的。還有一些藥物，例如抗血小板類藥物對抑制病灶的子宮肌層浸潤有效，從而緩解痛經(jīng)癥狀；非甾體抗炎藥物不僅可以治療痛經(jīng)，還可能對子宮腺肌病引起的月經(jīng)量增多也有一定的作用。

目前研究子宮腺肌病也有相關(guān)基因表達的特點，進行一系列的試驗研究，通過下調(diào)PTEN基因的表達，發(fā)現(xiàn)可以促進子宮腺肌癥的發(fā)生發(fā)展。也有研究發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌癥中g(shù)蛋白偶聯(lián)雌激素受體（GPER）的表達均顯著且持續(xù)增加，表明GPER在子宮腺肌癥的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。因此，未來是否可以通過抑制子宮腺肌病可能的致病因素來早期預(yù)防疾病的發(fā)生呢？這也是未來藥物研究的一個全新的方向。另外，目前的影像學(xué)技術(shù)可以十分準確的定位到病灶的位置和發(fā)病情況，因此相關(guān)的影像學(xué)引導(dǎo)的介入治療也成為很多患者的選擇方式。有報道子宮腺肌病也有發(fā)生惡性病變的可能性，因此，對于高危的患者以及其他治療方式無效的患者，還應(yīng)該積極的手術(shù)治療，近年來，保留子宮的手術(shù)方式也日趨熟練，手術(shù)的前后結(jié)合以上的藥物治療能給手術(shù)帶來更好的效果。綜上，目前更強調(diào)根據(jù)患者的不同情況進行個體化的綜合性的治療以及管理。