早發型重度子癇前期發病機制的研究進展

劉 姿

（南寧市第一人民醫院瑯東醫院，廣西 南寧 530022）

妊娠期高血壓疾病是一種嚴重危害母嬰健康的妊娠并發癥，發病率為2%～7%，其中早發型重度子癇前期(early onset severe preeclampsia，ES-PE)約占妊娠期高血壓疾病的0.9%。早發型重度子癇前期（Early onset severe eclampsia）以產婦為唯一的發病群體，該疾病多于產婦分娩過程中或分娩后短時間內發病，該疾病可累及產婦多個器官和組織，有可能導致產婦和新生兒死亡[1]，嚴重威脅產婦和新生兒的生命安全。早發型重度子癇前期是各國學者研究的重點，本文以目前研究結果為基礎，對該疾病前期發病機制進行綜述。

1 早發型重度子癇前期

1.1 疾病概述

目前各國學者對早發型重度子癇前期的“早期”標準尚存爭議，臨床上大多數學者傾向于把發生于24～34周的重度子癇前期稱為早發型，但也有學者認為以32周為界定值劃分更能反映發病孕周與分娩結局的關系，而將發生于32周以前的重度子癇前期歸為早發型。歐洲部分學者認為，發生于分娩過程中，可定義為早發型重度子癇前期，分娩后發病則定義為晚期[2]。我們在此采用大多數人的標準以34周作為分型的界限，主要是從圍生兒結局考慮，孕齡達34周的早產兒較34周以前的早產兒預后有很大改善。重度子癇前期的診斷大多數采用樂杰主編的《婦產科學》第7版的標準[3]：即BP≥160／110 mmHg；尿蛋白≥2.0 g／24 h或(++)；血肌酐＞106 umol／L；血小板＜100×109／L；血LDH升高；血清ALT或AST升高I持續性頭痛或其它腦神經或視覺障礙；持續性上腹不適；且≤34周并排除妊娠合并慢性高血壓、慢性腎炎、腎病綜合征及其它血管性病變。也有學者[4]采用美國婦產科醫師協會(ACOG)2002年頒布的標準：以收縮壓≥160 mmHg。舒張壓≥1lO mmHg，尿蛋白定性≥3+，或24 h尿蛋白定量≥5 g診斷為重度子癇前期。早發型重度子癇前期的臨床特點主要有妊娠早中期即發生高血壓、蛋白尿，隨著妊娠進展常表現為嚴重的高血壓，且血壓增高的幅度較大，病程進展迅速；尿蛋白出現早且量較高；常伴有明顯的自覺癥狀，如頭暈、頭痛以及視物不清等。靶器官的損害出現較早。張娟等[5]對162例重度子癇前期患者的臨床特點進行觀察．結果顯示早發型重度子癇前期發病越早，孕周越小，其臨床表現隨發病時間長短，臨床并發癥也越嚴重，其子癇、胎盤早剝、產后出血、胎兒宮內生長受限、視網膜病變的發生率明顯高于晚發型重度子癇患者。王小青等[6]也對157例重度子癇前期患者的臨床特點進行分析，結果顯示早發型前期組蛋白尿（≥3+）、血小板減少的比例及系統產前檢查比例高于晚發型組，水腫發生比例低于晚發型組，保守治療時間長于晚發型組，差異均有統計學意義（P＜O.01）；而年齡和血壓(MAP＞140 mmHg)的比例兩組無顯著性差異。早發型組的胎盤早剝、HELLP綜合征、死胎、胎兒生長受限（FGR）的發生率明顯高于晚發型組（P＜0.05）。因此，重度子癇前期患者發病時間越早，全身血管痙攣越嚴重，血壓增高持續時間越長，多臟器功能受損也越嚴重。也有學者在研究中發現，早發型重度子癇前期的病情進展快，且預防困難，產婦多在無征兆的情況下突然發病，如果疾病發生于分娩過程中，用藥方面也存在很多禁忌，這為產婦和新生兒生命安全帶來了較大威脅[7]。

1.2 流行病學

最早從事早發型重度子癇前期研究的是美國學者。美國學者起初認為早發型重度子癇前期屬于一種神經系統疾病，但后續研究推翻了這一理論，使早發型重度子癇前期的研究從神經科獨立出來[8-10]。目前的研究上看，該疾病的發病率存在一定的區域性差異，我國、南歐、東南亞部分國家和地區為高發群體，發病率約在4%-8%之間，美國、俄羅斯以及西歐部分國家發病率較低，約為2%～6%，其他國家多在3%～7%左右，也有部分國家缺乏統計資料，無法計算[11-13]。死亡率方面，各國之間差異較大，因受到醫療工作水平影響，發達國家產婦死亡率多在0.4%以下，新生兒死亡率多在2%以下，醫療水平較為落后的國家，產婦死亡率可能高達3%-15%，新生兒死亡率則超過20%[14-15]。

2 早發型重度子癇前期發病機制

2.1 凝血功能相關研究

在此前學者的研究中，以早發型重度子癇前期作為分析對象，牽涉到的凝血功能問題包括凝血酶原時間、凝血時間、血小板計數、抗凝血活酶活性等。一般而言，人體血漿內的凝血因子較為多樣，為纖維蛋白原數目最多，通過各種酶的作用，纖維蛋白原可生成為纖維蛋白，從而提升血液的粘稠度[16]。如果產婦體內的纖維蛋白原數目較多（通常較正常成年人高出40%～50%），其血液必然處于高凝狀態，也即醫學上所說的血栓前狀態，這種狀態會降低血液的流動性，影響產婦機體組織和器官的血氧供應，被認為是早發型重度子癇前期的誘因之一。另有學者在研究中發現，早發型重度子癇前期產婦，其體內凝血功能和血液循環情況也存在特異性，主要表現為內源/外源性功能的變化，進一步增加凝血功能。如產婦體內的抗凝蛋白，數目往往較正常成年人減少約30%-50%，血小板和小細胞的活性則有所增加，血管受此影響，也會自然提升凝血功能[17]。另有學者發現，當產婦體內血小板聚集時，會增加血栓形成的概率，導致血管痙攣的問題，激發纖溶亢進。這會導致產婦體內的高凝狀態持續存在，增加早發型重度子癇前期的發病幾率和危害[18]。

2.2 遺傳基因相關研究

針對遺傳基因的相關研究時間尚短，主要受到生物學的推動，尤其是分子生物學。相關學者在研究中發現，早發型重度子癇前期產婦的基因存在異常，這種異常主要表現在多態性方面。如部分產婦血管中活性物質可能出現突變，較正常成年人略少。也有部分產婦體內的內皮生長因子（主要是血管內）、血管緊張素轉化酶等存在突變，部分元素缺乏，綜合引起血管內物質比例、機體內物質比例的異常變化。此前美國學者在研究中發現，大部分早發型重度子癇前期產婦的血管緊張素原處于相對缺乏狀態，導致PT濃度的異常變化，其活動也因此大為增加。當產婦處于分娩過程中、分娩后，其體內的PAI-1水平會快速持續上升，導致纖溶酶原的活性水平隨之增加，首先在產婦機體毛細血管處形成血栓，之后導致絨毛以旋螺小動脈內血栓形成。這些問題均會導致凝血功能的提升，影響血液的正常循環，早發型重度子癇前期的發生率隨之提升[19]。

2.3 生殖系統相關研究

針對生殖系統的相關研究，時間最長、理論成果也最豐富，大部分學者認為早發型重度子癇前期的發病幾率與產婦子宮內血管、胎盤血管的異常存在關聯。一般而言，妊娠活動會導致子宮蛻膜被滋養細胞浸入，螺旋動脈受到影響后，其終末段出現變化，滋養細胞浸入血管壁、子宮邊緣，這導致螺旋狀動脈持續產生作用，血管腔體擴大，胎盤的血液循環總量增加，產婦機體其他組織的血氧供給受到影響。與之相對，早發型重度子癇前期產婦的子宮血管工作能力不足、胎盤缺血，胎兒發育同樣受阻，其典型情況為胎盤凋亡速率的增加。在其他學者的研究中，早發型重度子癇前期與氧氣供應、滋養細胞數目/敏感性變化直接相關，當產婦機體受到種種因素影響，導致血氧供給異常時，滋養細胞無法發揮作用，有較大可能發展為早發型重度子癇前期。此外，也有學者從免疫學的角度進行了分析研究，提出免疫系統異常導致早發型重度子癇前期的理論，其科學性也得到了論證。

3 總 結

綜上，早發型重度子癇前期會嚴重危及產婦和新生兒生命安全，其流行病學具有一定的特異性。從發病機制上看，產婦凝血功能、子宮以及胎盤情況、遺傳基因的表達可作為分析的重點，后續工作中，需要結合發病機制來重視早發型重度子癇前期的臨床治療，以提升產婦和新生兒結局。