女性肥胖對輔助生殖技術(shù)的影響

嚴(yán)歡苗，朱依敏*

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，浙江 杭州 310006）

隨著社會經(jīng)濟發(fā)展及人民生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變，1975年～2016年，全球的肥胖人數(shù)增長了近三倍。超重和肥胖是許多慢性疾病的主要危險因素，包括糖尿病、心血管疾病和癌癥等。同時，肥胖會影響女性的生育力，增加排卵障礙的風(fēng)險，從而造成不孕[1]。相較于體重正常的女性，排卵正常的肥胖女性不孕率也會增加。一項前瞻性隊列研究隨訪3029名有自發(fā)性排卵的女性，研究表明BMI＞29 kg/m2女性的自然妊娠成功率呈直線下降，且BMI每增加1 kg/m2，妊娠率就會降低4%[2]。目前，隨著接受輔助生殖技術(shù)（Assisted Reproductive Technology,ART）治療的不孕肥胖患者逐漸增多，越來越多的研究關(guān)注于女性肥胖對ART的影響。本文從女性肥胖對促排藥物的使用、卵子及胚胎質(zhì)量、ART結(jié)局的影響，及減重對ART獲益幾方面來做闡述。

1 促排藥物

非多囊卵巢綜合征（p o l y c y s t i c o v a r i a n syndrome,PCOS）肥胖婦女在進(jìn)行ART助孕時，促排卵所需的促性腺激素（gonadotropin,Gn）劑量增加，促排時間延長[3]。對在我院生殖中心進(jìn)行IVF助孕的2628名女性進(jìn)行統(tǒng)計，其均采用FSH結(jié)合GnRH-a長方案促排，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肥胖婦女比正常體重婦女需要更高劑量的FSH (3272 IU vs.2587 IU,P＜0.001)，以及更長的促排時間(11.89+4.57 vs.10.42+2.03,P＜0.001)[4]。但對于患PCOS的肥胖女性，傳統(tǒng)的Gn促排方案易誘發(fā)過多卵泡發(fā)育，發(fā)生卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyper stimulation syndrome,OHSS）的風(fēng)險增加，因此建議采用低劑量Gn誘導(dǎo)排卵，目前常見的兩種用于PCOS患者低劑量方案為低劑量遞增方案、遞減方案[5-6]。

目前對于肥胖女性促排卵需要更高劑量促性腺激素的原因仍然不明。非PCOS的肥胖患者卵巢對外源性促性腺激素敏感性降低，發(fā)育卵泡數(shù)目過少或者卵泡發(fā)育沒有達(dá)到足夠的大小，可能與肥胖患者體表面積大、雌激素代謝不足或性激素結(jié)合球蛋白降低有關(guān)[7-8]。此外，可能由于肥胖女性大量脂肪組織改變了Gn的吸收、分布和代謝，影響外周類固醇的代謝[4,7]。肥胖女性促排時間長,其機制可能是在肥胖患者存在雄激素增多癥和高胰島素血癥,產(chǎn)生抗Gn作用,影響卵泡的發(fā)育,延遲卵子發(fā)育成熟所需的時間[8]。

2 妊娠結(jié)局

目前，大多研究表明女性肥胖會影響輔助生殖技術(shù)的妊娠結(jié)局[1,3,9-13]。超重和肥胖女性的成熟卵泡及獲卵率、受精率較正常體重女性低[3]。一項meta分析統(tǒng)計了共11篇研究，發(fā)現(xiàn)BMI≥25 kg/m2女性比BMI＜25 kg/m2女性IVF妊娠率低，流產(chǎn)率高，但兩者之間的活產(chǎn)率、周期取消率、卵巢過度刺激的發(fā)生率并無顯著差異[3]。同樣，肥胖PCOS女性比消瘦PCOS女性的臨床妊娠率、活產(chǎn)率低[14]。此外，肥胖的卵巢低反應(yīng)（POR）女性IVF受精率、妊娠率顯著低于正常體重的POR女性[15]。有研究發(fā)現(xiàn)在不同種族中，肥胖同樣對ART妊娠率、流產(chǎn)率存在影響[16-17]。

女性肥胖會增加妊娠并發(fā)癥及分娩并發(fā)癥（妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、產(chǎn)后出血、緊急剖腹產(chǎn)等）及胎兒異常的風(fēng)險（早產(chǎn)、巨大兒、胎兒畸形等）。此外，近年來的研究表明，母親肥胖會影響子代的健康，增加子代對慢性疾病的易感性，子代發(fā)生肥胖和代謝綜合征、高血壓、哮喘等疾病的風(fēng)險增高。母親肥胖還會增加子代的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育問題（如神經(jīng)管缺陷、脊柱裂和腦積水）、抑郁、注意缺陷多動障礙等疾病的發(fā)生風(fēng)險[10]。

3 卵子及胚胎質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性

盡管目前的臨床研究表明女性肥胖對ART妊娠結(jié)局有不利影響，但其機制仍未闡明[18]。肥胖婦女采用供卵移植時，其體外受精（In Vitro Fertilization,IVF）妊娠率與正常體重婦女無明顯差異，這表明卵母細(xì)胞質(zhì)量是影響肥胖婦女IVF結(jié)局的主要因素[19-21]。Yuval Atzmon等對進(jìn)行卵泡漿內(nèi)單精子顯微注射（Intracytoplasmic sperm injection,ICSI）的46名女性共387個卵母細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)相較于體重正常女性，肥胖女性成熟卵母細(xì)胞（MII）的數(shù)量少，卵母細(xì)胞的體積小，從而影響受精后的胚胎發(fā)育[22]。肥胖女性的胚胎發(fā)育到桑椹胚的時間比體重正常女性的胚胎短，滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞明顯減少，囊胚體積小，分裂的細(xì)胞少，葡萄糖消耗減少[23]。在嚙齒類動物研究中發(fā)現(xiàn)，由飲食引起的肥胖會導(dǎo)致卵丘細(xì)胞凋亡、卵丘卵母細(xì)胞復(fù)合體的氧化應(yīng)激、卵母細(xì)胞減數(shù)分裂缺陷、受精失敗、胚胎發(fā)育異常、囊胚存活率降低以及胎兒發(fā)育異常[10，19]。

肥胖對卵子及胚胎質(zhì)量的影響與內(nèi)分泌及代謝紊亂有關(guān)，如胰島素和瘦素、抵抗素、Ghrelin分泌激素、脂聯(lián)素等因子的改變，影響卵泡發(fā)育、黃體功能及早期胚胎發(fā)育[24]。肥胖女性囊胚形成期葡萄糖消耗減少會造成代謝重塑，與胚胎活力降低有關(guān)[23]。在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，體外暴露于高水平飽和脂肪酸的卵母細(xì)胞模型中，在甲基化調(diào)節(jié)及胚胎表觀遺傳控制方面起重要作用的酶表達(dá)失調(diào)，線粒體代謝擾亂、功能受損，不能支持正常的卵裂和胚胎發(fā)育。此外，母親的肥胖會引起減數(shù)分裂紡錘體缺陷和染色體異常率的增加，造成胚胎質(zhì)量下降[10,23]。

目前的研究對于肥胖與子宮內(nèi)膜容受性的關(guān)系仍存在爭議。肥胖女性的胰島素抵抗、高雄激素血癥、瘦素水平增高等會影響子宮內(nèi)膜容受性，這可能與ART持續(xù)妊娠率降低、早期流產(chǎn)率增高有關(guān)[20]。但大多研究表明，肥胖女性的子宮內(nèi)膜環(huán)境對妊娠結(jié)局影響較小，一項長達(dá)7年的研究在高度控制的情況下，如采用同樣的子宮準(zhǔn)備方法、第5-6天的高質(zhì)量凍融囊胚、精確的移植技術(shù)，創(chuàng)造了統(tǒng)一的子宮環(huán)境，發(fā)現(xiàn)肥胖婦女的妊娠結(jié)局與正常體重婦女并無顯著差異[25]。采用贈卵模型，同樣發(fā)現(xiàn)肥胖對子宮內(nèi)膜環(huán)境的影響并不明顯。但卵子及胚胎質(zhì)量并不是影響肥胖女性ART結(jié)局的絕對因素，仍需要進(jìn)一步的研究來探討肥胖對子宮內(nèi)膜環(huán)境的影響。

4 減 重

肥胖女性減重能顯著改善月經(jīng)、促進(jìn)排卵，提高自然妊娠率。一項系統(tǒng)性研究表明，在ART之前減重，對ART周期取消率降低、可移植的胚胎數(shù)量增加、流產(chǎn)率降低、妊娠率及活產(chǎn)率增高有顯著影響[26]。此外，控制母親的肥胖可以降低子代肥胖的風(fēng)險[27]。女性減重還可以緩解焦慮、抑郁等心理因素，長期的心理應(yīng)激抑制下丘腦-垂體-促性腺軸的活動，提高生育力、增加妊娠率[26]。

臨床有許多減重的方式，例如飲食和生活方式的改變、極低熱量飲食、藥物干預(yù)（二甲雙胍、抗肥胖藥物）或減肥手術(shù)等。一項北歐的多中心隨機對照研究顯示，通過飲食控制的方法進(jìn)行減重并不會改善IVF的活胎率，但飲食控制能顯著增加自然妊娠的活產(chǎn)率[28]。一項觀察性隊列研究表明，無論是否有體重減輕，有規(guī)律體育鍛煉的女性與沒有體育鍛煉的女性相比，ART妊娠率及活產(chǎn)率顯著升高，這可能與運動減少氧化應(yīng)激和胰島素抵抗有關(guān)[29]。減肥手術(shù)能顯著提高獲卵率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、妊娠率及活產(chǎn)率[30]，但減肥手術(shù)并非減重的最好方式。近年來，越來越多的學(xué)者認(rèn)為，肥胖人群常有不健康的飲食及缺乏鍛煉，因此在ART前后的3-6個月內(nèi)養(yǎng)成良好的生活方式，通過健康飲食及體育鍛煉，能獲得較好的ART妊娠結(jié)局，而不是追求體重減輕[31]。而且，減重的最優(yōu)策略是體育鍛煉、均衡健康飲食、減少酒精攝入[32]。

無論何種減肥方式，減肥的過程會延遲肥胖女性進(jìn)行ART的時間。隨著年齡的增長，卵巢儲備功能會逐漸減退，因此需要權(quán)衡減肥對ART的益處與延遲ART所致卵巢功能減退的不利影響。BMI對生育力的影響依賴于年齡，年齡較輕時，高BMI會降低女性的生育力，但年齡增長會使得這種影響減弱，當(dāng)年齡超過37歲時，肥胖對生育力的影響微乎其微[26]。因此，ART助孕前減重更適合于年輕的無卵巢功能減退的肥胖婦女。

目前，ART的資源分配問題受到越來越多的關(guān)注，如ART的成本效益、風(fēng)險和獲益，以及是否將BMI作為ART的限制條件。新西蘭臨床優(yōu)先準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)（CPAC）考慮到ART治療的風(fēng)險以及子代的健康問題，將BMI＞32 kg/m2的女性限制在ART助孕之外。英國生育協(xié)會（BFS）建議肥胖婦女助孕時BMI應(yīng)降到35 kg/m2以下，BMI小于30 kg/m2更優(yōu)[33]。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會同樣建議產(chǎn)科醫(yī)生對孕期肥胖的特殊孕產(chǎn)婦和胎兒風(fēng)險提供孕前咨詢和教育，或推薦進(jìn)一步評估和治療[34]。

除女性肥胖外，越來越多的研究討論有關(guān)男性肥胖對精子質(zhì)量異常和生育力降低的影響。男性肥胖會降低睪酮水平，影響精子發(fā)生和精子功能，肥胖還會引起精子氧化應(yīng)激，造成線粒體活性降低和精子DNA損傷增加，影響精子濃度和精子形態(tài)[10]。Ramlau Hansen等發(fā)現(xiàn)當(dāng)男性和女性都肥胖時，夫婦的達(dá)到妊娠時間（time to pregnancy,TTP）更長，說明肥胖對夫婦的自然妊娠具有協(xié)同負(fù)效應(yīng)[35]。而且因為夫婦間常有共同的生活方式，如果存在這種協(xié)同的負(fù)效應(yīng)，有關(guān)生育的研究不僅應(yīng)考慮女性的體重，還應(yīng)考慮男性的體重。

無論肥胖所涉及的機制如何，現(xiàn)大多數(shù)研究表明肥胖會引起不孕、妊娠率降低、流產(chǎn)率增高、孕期并發(fā)癥風(fēng)險增加、子代健康受損等，這些不良的生殖結(jié)果在自然受孕、誘導(dǎo)排卵、體外受精/胞漿內(nèi)精子注射(IVF/ICSI)中均會發(fā)生。因此在考慮年齡及卵巢功能的前提下，我們建議肥胖女性在進(jìn)行ART助孕前積極改善生活方式改變，如運動及健康飲食，以改善ART結(jié)局。