復方短效口服避孕藥的非避孕作用在臨床上的應用

張思環

（廣西河池市宜州區婦幼保健院，廣西 河池 546300）

1 復方短效口服避孕藥的概述

甾體激素避孕藥的作用機制包括抑制排卵、改變宮頸黏液性狀、改變子宮內膜形態與功能及改變輸卵管的功能[1]。目前常用的女用甾體激素COCs有復方炔諾酮片、復方甲地孕酮片、復方避孕片、復方去氧孕烯片、復方孕二烯酮片、炔雌醇環丙孕酮片、屈螺酮炔雌醇片及左炔諾孕酮/炔雌醇三相片等[1]。長期應用甾體激素避孕對機體代謝、心血管系統、凝血功能、腫瘤以及對子代等都有影響[1]。甾體激素避孕藥的禁忌癥包括：①嚴重心血管疾病、血栓性疾病等；②急、慢性肝炎或腎炎；③惡性腫瘤、癌前病變；④內分泌疾病；⑤哺乳期；⑥年齡＞35歲的吸煙婦女不宜長期服用；⑦精神病患者；⑧嚴重偏頭痛反復發作者[1]。

2 復方短效口服避孕藥非避孕作用在臨床上的應用

2.1 治療各種生殖內分泌疾病

常見的生殖內分泌疾病有異常子宮出血（包括既往所稱的功能失調性子宮出血、月經過多等）、卵巢早衰、高雄激素血癥、多囊卵巢綜合征、痛經、經前期綜合征、絕經綜合征等。

2.1.1 治療功能失調性子宮出血：既往所稱的功能失調性子宮出血（功血）包括無排卵功血和排卵性月經失調兩類，前者屬于AUB-O；后者包括黃體功能不足和子宮內膜不規則脫落等，涉及AUB-O和AUB-E[2]。口服避孕藥在治療青春期和生育年齡無排卵性功血時常常有效。急性大出血，病情穩定，可用復方單相口服避孕藥。目前使用的是第三代短效口服避孕藥，用法為每次1～2片，每8～12小時1次，血止3日后逐漸減量至每日1片，維持至21日周期結束[1]。短效口服避孕藥治療功血顯效率達88.5%，尤其適用于月經量多且需要避孕的功血患者[3]。圍絕經功血多為無排卵性功血，在治療前，要排除內膜病變，然后用孕激素先止血，再用COC 3個周期調整月經周期，用藥方法同避孕一樣[4]。

2.1.2 治療月經過多及其導致的缺鐵性貧血：本文特指AUB-O和AUB-E類型的月經過多，經期出血量＞80 ml。正常周期月經過多，患者一般雌激素偏高[5]。由于雌激素偏高，促使子宮內膜增生較明顯，若子宮內膜過度增厚，易引起子宮內膜脫落慢或不完全，使月經量增多，經期延長。短效口服避孕藥中孕激素對抗了雌激素作用，抑制子宮內膜增殖，使月經量減少，經期縮短[6]。COCs治療月經過多以由0.03～0.035 mg炔雌醇加低劑量孕激素組成的避孕藥為首選，有關研究數據表明，COCs治療月經過多可以減少約50%的月經量[7]。應用短效口服避孕藥治療月經過多是一種安全、可靠、副作用少、經濟有效的治療方法，對那些需要避孕，不宜上環的月經過多婦女尤其適用，既達到了避孕目的，又減少了月經量[8]。婦女月經過多會導致出血缺鐵性貧血[9]，口服避孕藥對月經不規律以及出血量多的患者有很好的療效[10]。

2.1.3 治療卵巢早衰：卵巢早衰（POF）表現為繼發性閉經，常伴圍絕經期癥狀。激素特征為高促性腺激素水平，特別是FSH升高，FSH＞40 U/L，伴雌激素水平下降[2]。應用COCs治療可使卵巢早衰患者保持正常的月經周期、防止生殖器官萎縮、防止低雌激素水平相關癥狀、防止骨丟失及提高患者的生活質量。對于有生育要求者，如果卵巢內尚有少量殘余卵泡，則因應用COCs治療降低了FSH和LH水平并增加了卵巢的敏感性，故停藥后可能會誘發反跳性排卵，從而提高患者妊娠的機會[7]。Check等有以口服避孕藥治療此類患者使其懷孕的病例報道。Check認為服用口服避孕藥而使卵巢早衰病人懷孕，可能是因為卵巢早衰病人促性腺激素的升高使粒層-卵泡膜細胞上的FSH和LH受體逐步減少，服用口服避孕藥后則抑制促性腺激素，使之降至正常范圍，受體得以恢復并對內源性促性腺激素起反應。因此在卵巢早衰病人開始昂貴的大劑量E-hMG治療前先試用一個周期口服避孕藥治療，可能有反跳性自發排卵而使病人懷孕，值得重視[11]。

2.1.4 治療高雄激素血癥：雄激素過多時可引起痤瘡、多毛、月經過少，甚至閉經而影響生殖功能，此外尚與肥胖、糖代謝和脂代謝有關。對高雄激素血癥導致的月經異常，可用口服避孕藥來調節月經周期，孕激素通過負反饋抑制垂體LH異常高分泌，減少卵巢產生雄激素，并可直接作用于子宮內膜，抑制子宮內膜過度增生和調節月經周期；雌激素可促進肝臟產生性激素結合球蛋白，減少游離睪酮。療程一般為3～6個月，可重復使用。能有效抑制毛發生長和治療痤瘡[2]。痤瘡、多毛的治療宜長期小劑量藥物治療，既防止復發也減少藥物毒副反應。對于一些持久性及頑固性痤瘡或多毛患者，口服避孕藥雖然有效，但停藥后常會復發，因此還需要輔助其他一些治療方法[12]。

2.1.5 治療痛經：本文特指原發性痛經，其占痛經90%以上。原發性痛經的發生主要與月經來潮時子宮內膜前列腺素（PG）含量增高有關。研究表明，痛經患者子宮內膜和月經血中PGF2α和PGE2含量均較正常婦女明顯升高，PGF2α含量升高是造成痛經的主要原因。PGF2α含量高可引起子宮平滑肌過強收縮，血管攣縮，造成子宮缺血、乏氧狀態而出現痛經。增多的前列腺素進入血液循環，還可引起心血管和消化道等癥狀。口服避孕藥通過抑制排卵減少月經血前列腺素含量。適用于要求避孕的痛經婦女，療效達90%以上[2]。痛經是青春期少女最常見的一種癥狀，大約60%的少女有這些癥狀，還有14%的少女因痛經影響學習。對于有明顯的痛經者，首選治療藥物應是前列腺素合成酶抑制劑類藥物，但如果治療效果不明顯，或是少女經上述藥物治療后仍不能到校正常學習和年齡較大的少女，如無禁忌癥者，可考慮應用口服避孕藥進行治療。應該注意的是應用口服避孕藥治療原發痛經時必須每日按時服用避孕藥。一般來說，服用3個周期后可以見到明顯的療效[13]。

2.1.6 治療經前期綜合征：經前期綜合征（PMS）指反復在黃體期出現周期性以情感、行為和軀體障礙為特點的綜合征，月經來潮后，癥狀自然消失。病因尚無定論，可能與精神社會因素、卵巢激素失調和神經遞質異常有關[2]。口服避孕藥通過抑制排卵緩解癥狀，并可減輕水鈉潴留癥狀，抑制循環和內源性激素的波動。連用4～6個周期[2]。口服避孕藥可以改善許多與月經周期相關的癥狀，包括經期的頭痛、情緒改變。月經周期中雌二醇和孕酮水平低急劇變化會引發這些癥狀。服用單相口服避孕藥的女性在整個月經周期中激素水平均相對穩定，從而減少或避免了這些癥狀的發生[13]。優思明含第3代合成孕激素屈螺酮（DRSP），所含雌激素是炔雌醇。孕激素對中樞神經系統有直接的抑制作用，DRSP的生化特性在抗鹽皮質激素和抗雄激素作用方面類似于孕酮。因此，含有DRSP的口服避孕藥對改善經前期綜合征有明顯的療效，能減輕水潴留和消極情緒，提高健康感[14]。婦女在服用優思明6個周期后，在乳房脹痛、煩躁易怒、精神抑郁、下腹脹痛、胸悶脅脹等方面有顯著改變；月經前期注意力損害、食欲增加、異常毛發改變類別評分無顯著改變；而月經前期水潴留、消極情緒、身心健康感類別評分有顯著改變，說明DRSP是有效安全的。但缺點是需要連續服用，且存在相應的禁忌癥[14]。

2.1.7 治療絕經綜合征：絕經綜合征指婦女絕經前后出現性激素波動或減少所致的一系列軀體及精神心理癥狀[2]。關于口服避孕藥在圍絕經期及絕經期是否可以應用，國內外的報道及主張不一。國外有報道在50歲以內的婦女，當出現雌激素缺乏癥狀時，可以使用口服避孕藥，并認為是安全的[13]。COCs用于絕經過渡期可以通過定期撤退性出血調整經期，其中雌激素成分還可以起到補充雌激素的作用，有效緩解圍絕經期綜合征的癥狀如血管舒縮癥狀、神經精神癥狀及焦慮等，還可以增加骨量，服用時間≧10年將表現出最大的保護作用，從而預防骨質疏松癥；孕激素成分則可以起到子宮內膜轉換和保護作用[15]。一般圍絕經期婦女使用OCs時間不超過5年，如果有HRT愿望，可以直接過渡到HRT方案[16]。

2.2 預防及減少盆腔炎和異位妊娠

盆腔炎性疾病（PID）若未能得到及時正確的診斷和徹底治療，可能會發生盆腔炎性后遺癥，可導致不孕、輸卵管妊娠、慢性盆腔痛，炎癥反復發作，從而嚴重影響婦女的生殖健康，且增加家庭與社會經濟負擔[2]。COC和其他避孕方法比較，急性盆腔炎發生率明顯減少（RR0.2～0.8）[17]。盆腔炎的發病和月經周期存在相關性，2/3～3/4的盆腔炎患者于月經期間或月經剛結束時發病。在月經期間給予合理的抗炎規范治療，并輔助服用復方避孕藥治療盆腔炎，療效肯定，且無明顯副作用[18]。有資料顯示，有過一次盆腔炎史者，異位妊娠危險增加7～9倍，發作次數增多，異位妊娠的發病率也顯著增加，輸卵管炎發作一次時異位妊娠危險為6%，發作3次或3次以上則異位妊娠危險增至22%[26]。Franks等報道服用口服避孕藥異位妊娠發生率為0.005/100婦女年，沒有采取任何避孕方法者異位妊娠發生率為2.6/100婦女年。所有的避孕方法都可通過防止妊娠而減少異位妊娠的發生。但COC服用者異位妊娠的發生率最低，可減少90%的危險[19]。

2.3 子宮內膜息肉摘除術后的后續治療

子宮內膜息肉（EMP）是子宮局部內膜過度生長所致，其形成與雌激素水平過高密切相關[2]。子宮內膜息肉的形成與炎癥、內分泌紊亂有關，特別是雌激素水平過高，雌、孕激素受體比例失調，致局部內膜呈現過度增生而形成息肉[20]。從病因學來說，EMP的形成與長期雌激素刺激及缺乏孕激素拮抗有關，因此孕激素治療理論上有效[21]。宮腔鏡手術刮除是目前EMP治療的首選方式，但術后出現的陰道流血、復發等問題降低了患者對手術的滿意度[22]。宮腔鏡術后聯合服用COC在減少陰道流血、調整月經、降低息肉復發等方面均有一定療效[23]。宮腔鏡下子宮內膜息肉摘除術后聯合應用優思明，可有效恢復正常月經，降低子宮內膜息肉復發率，且不良反應少[24]。

2.4 治療子宮內膜異位癥及子宮腺肌病

生育期是內異癥的高發時段，其中76%在25～45歲，與內異癥是激素依賴性疾病的特點相符合。子宮腺肌病多發生在30～50歲經產婦，約15%同時合并內異癥。子宮腺肌病與子宮內膜異位癥病因不同，但均受雌激素的調節[2]。疼痛是內異癥的主要癥狀，典型癥狀為繼發性痛經，進行性加重。內異癥患者不孕率高達40%。內異癥常見的臨床表現還包括性交不適、月經異常等。子宮腺肌病的主要癥狀是經量過多、經期延長和逐漸加重的進行性痛經[2]。子宮內膜異位癥和子宮腺肌癥皆是雌激素依賴性疾病，故降低雌激素水平可以抑制此兩疾病的發生和發展[7]。口服避孕藥是最早用于治療內異癥的激素類藥物，長期連續服用避孕藥造成類似妊娠的人工閉經，稱“假孕療法”。適用于輕度內異癥患者。臨床上常用低劑量高效孕激素和炔雌醇復合制劑，用法為每日1片，連續用6～9個月。副作用主要有惡心、嘔吐，并警惕血栓形成風險[2]。大宗觀察性研究顯示，口服避孕藥治療子宮內膜異位癥疼痛的療效明確，患者滿意度超過65%，有效率達75%～100%[25]。國外一項前瞻性研究發現，子宮內膜異位癥保守性手術后應用GnRHa治療，加用周期性的OCs平均32.20個月（12～86個月），可有效地阻止子宮內膜異位癥的復發，且10例要求生育的患者中，4例停藥后妊娠[25]。連續用口服避孕藥治療內異癥疼痛的效果優于周期用藥[26]。口服復方炔諾酮片可使子宮腺肌病病灶縮小，服藥滿1年后，腺肌病子宮可縮小2 cm左右，占16%；復方炔諾酮片配伍消炎痛有效治療子宮腺肌病的嚴重痛經，兩種藥物配伍，使嚴重痛經的控制效果更加明顯。對已無生育要求的子宮腺肌病患者系統治療3～5年的長療程是可以考慮的[27]。

2.5 防治子宮內膜增生

《臨床用藥指南》上子宮內膜增生的治療方案為：復方口服避孕藥2片/次，10 d后1片/次，21 d一個周期，全周期或連續治療3～6個月，之后進行子宮內膜活檢，以確定子宮內膜是否轉化正常。需要大劑量長療程，持續用藥和周期性用藥[28]。子宮內膜簡單型增生過長用媽富隆為代表的第三代口服避孕藥和炔諾酮為代表的單純孕激素治療，3個月后都能抑制子宮內膜增生（P＞0.05），改善貧血（P＞0.05），但是兩者相比，用媽富隆治療后子宮內膜明顯變薄，平均陰道流血時間明顯縮短，平均陰道流血量較少，與炔諾酮比較有顯著性差異（P＜0.01）[29]。用第三代口服避孕藥治療子宮內膜簡單型增生過長，價格低廉，副反應少，對肝功能影響小，不僅可以使子宮內膜萎縮，減少出血量并縮短出血時間，還可以控制周期，利于長期服用，與炔諾酮相比有明顯的優越性[30]。

2.6 減少子宮內膜癌發病率

早在20世紀80年代已證實COC能降低子宮內膜癌的發病風險。其機制可能是低劑量的雌激素能夠避免子宮內膜的過度增生，孕激素則可以使內膜轉化，阻止內膜的過度增生，并能使子宮內膜定期脫落、排出，從而達到保護內膜的作用。服用COC的時間與降低子宮內膜癌風險有顯著的關聯，服用5年能降低46%的風險，服用10年后這種保護作用可達71%。服用COC1年以上即可達到降低子宮內膜癌風險率的效果，且服用時間越長其保護作用越大[31]。2003年Horn-Ross等對493例子宮內膜癌患者和481例對照者所做的研究結果提示：OC能預防子宮內膜癌的發生，服用時間不足5年者OR為0.79；服藥5年以上者OR為0.52[32]。隨后在2006年國內的一項病例對照研究中也得出相同的結論：相對于對照組，OC可以降低子宮內膜癌的發病風險（OR=0.75），并且隨著口服OC時間的延長，保護作用逐漸增加（5年以上：OR=0.5）不僅如此，停止使用OC后，這種保護作用可以持續25年以上（OR=0.57）[33]。

2.7 減少功能性卵巢囊腫及良性卵巢囊腫發病率

復方避孕藥抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，服藥期間卵巢功能低下。由于排卵被抑制，減少卵巢功能性囊腫，如卵泡囊腫、黃體囊腫的發生；原有卵巢功能性囊腫縮小、消失。治療需3～6周期[17]。復方避孕藥可使功能性卵巢囊腫發生率下降48%。牛津大學報道：黃體囊腫下降78%，濾泡囊腫下降40%。良性囊腫：未用避孕藥者，每10萬婦女中有38例需接受切除手術；服用避孕藥者，每10萬人中僅有3例需要手術治療[17]。

2.8 減少良性乳腺疾病發病率

口服避孕藥婦女良性乳腺疾病發病率與未口服避孕藥婦女發病率要低，且口服避孕藥時間越長，發病率越低[9]。

2.9 減少結腸癌及直腸癌發病率

絕經期婦女結腸直腸癌的發病率逐年增長，據調查，口服避孕藥可有效地降低此種疾病的發病率[9]。研究人員發現，在曾經服用過口服避孕藥的女性中，結腸直腸癌的發病風險下降了18%，這可能是因為雌激素改變膽汁的分泌與合成，降低了結腸中膽酸的濃度，從而起到預防結腸直腸癌的作用[4]。據新英格蘭雜志的研究表明：使用避孕藥后直腸癌和結腸癌下降20%～50%[4]。

2.10 在藥物流產后的應用

藥流后需落實避孕措施可即服用COCs[2]。藥物流產最主要的副作用是陰道流血時間長。黃冰清指出米非司酮的抗孕激素作用能使子宮內膜雌、孕激素受體水平下降，并抑制雌激素刺激子宮內膜增殖的能力；藥物流產后體內雌、孕激素水平不同步，雌激素水平低影響子宮內膜的修復，導致藥物流產后陰道流血時間長[33]。張石云等研究認為藥物流產絨毛排出后立即服用OCs媽富隆，患者陰道流血時間縮短、陰道流血量減少、月經紊亂及術后盆腔炎癥的發生率降低[33]。王彩霞等亦指出藥物流產后于孕囊排出當日即服用左炔諾孕酮炔雌醇三相片，能使子宮內膜迅速再生，減少陰道出血量，防止宮腔粘連，而且即使有小部分的蛻膜殘留也可迅速排出，降低了清宮風險。此外宮頸黏液栓可防止細菌逆行感染，預防盆腔炎，并避免重復流產的發生[34]。

2.11 在手術流產后的應用

本文下述人工流產均特指手術流產。人工流產對女性生殖健康影響很大，在不孕的患者中，因人工流產而導致的不孕占88.7%，且進行流產的次數越多，流產后出現并發癥和后遺癥的幾率就越大[34]。程利南報道人工流產術后30天內恢復月經者占78.05%，有2.33%因未及時避孕而在轉經前再次妊娠[35]。隨著人工流產手術的增多，使得宮腔粘連已成為不孕癥的主要病因，占30%～50%。WHO推薦人工流產術后應用口服避孕藥的理由：預防重復流產，尤其是短期內重復流產；OC中的孕激素可增加宮頸黏液的黏稠度，形成黏液栓，防止細菌上行感染，預防盆腔炎；促進經血排出，防止宮腔粘連；OC中的雌激素能夠促進子宮內膜迅速修復，恢復建立正常的月經周期。李慧英指出人工流產術后即服用優思明均能高效避孕，減少重復流產的發生，能明顯減少陰道流血量，促進月經恢復，還能減少人工流產術的近期及遠期并發癥。

2.12 在不孕癥及輔助生殖技術中的應用

小卵泡排卵引起不孕和流產的現象在臨床中很常見。張媛媛等研究了口服避孕藥對小卵泡排卵患者的治療作用，表明對于小卵泡排卵患者應用口服避孕藥后促排能增加優勢卵泡數目，且不影響妊娠率，便于患者合理安排治療時間。避孕藥中的孕激素有強大的抑制垂體前葉的作用，IVF前短期使用避孕藥①可以增強促排卵的效果：避孕藥停用后的反跳，更有利于卵泡發育，對于卵巢反應不良的病例，可能增加妊娠率；②進一步治療某些婦科疾病：如卵巢囊腫（濾泡囊腫、黃體囊腫）、子宮內膜異位癥、子宮內膜息肉、診刮后用藥、多囊卵巢綜合征。用避孕藥還可減少某些并發癥的發生，減少卵巢囊腫形成；③減少促排卵中卵巢過度刺激綜合征（OHSS）[17]。IVF前服用現代口服避孕藥治療后的妊娠是安全的[17]。口服避孕藥在輔助生殖技術中有著廣泛的應用，但是不同的學者的研究結果不一。多數研究認為，口服避孕藥可以改善體外受精的妊娠結局。在助孕周期前應用口服避孕藥預處理，可以計劃性安排治療時機、改善卵巢反應性、提高妊娠率、降低周期取消率、預防卵巢過度刺激綜合征以及功能性卵巢囊腫等并發癥的發生[35]。

綜上所述，COCs除避孕作用外，其非避孕益處已廣泛應用于臨床，可用于防治各種生殖內分泌疾病，包括異常子宮出血、卵巢早衰、高雄激素血癥、多囊卵巢綜合征、痛經、經前期綜合征、絕經綜合征等；預防及減少盆腔炎和異位妊娠；用于子宮內膜息肉摘除術后的后續治療；治療子宮內膜異位癥及子宮腺肌病；防治子宮內膜增生；減少功能性及良性卵巢囊腫發病率；減少良性乳腺疾病發病率；減少子宮內膜癌、卵巢癌、結腸癌及直腸癌的發病率；防治藥物及手術流產后的各種近期及遠期并發癥；在不孕癥及輔助生殖技術中的也得到普遍應用。口服避孕藥與女性惡性腫瘤的關系絕不是“致癌”或“抗癌”就可以一概而論的。在某些條件下，它可能會增加乳腺癌和宮頸癌的發病風險，降低卵巢癌和子宮內膜癌的發病風險，但這并不是絕對的，它會因腫瘤病理類型的不同、服用時間長短、OC成分的改變及OC使用者基因及外界因素影響而發生改變。因此，對OC不必談虎色變，應理性而科學地對待，不應該因懼怕惡性腫瘤的發生而限制OC的使用。COCs的非避孕效益用于臨床防治某些疾病的有效性已得到充分肯定，但是口服避孕藥的非避孕效益用于臨床仍存在不合理的用藥現象，應加強口服避孕藥的非避孕性應用的監管，提高用藥的合理性。