危重型手足口病患兒治療前后血清CD147、MMP-9水平變化及其與預后的相關性研究

邱爽，陳瑞，李戰華

(駐馬店市中心醫院兒童重癥醫學科，河南 駐馬店 463000)

手足口病是臨床兒科常見傳染性疾病，尤其好發于5歲以下嬰幼兒，常由腸道病毒71型及柯薩奇病毒A16型感染所引起，絕大多數患兒臨床癥狀輕微，表現為發熱、手足口等部位皮疹或皰疹，少數患兒可引發無菌性腦膜炎、腦炎、脊髓灰質樣綜合征等病變，本病治療不及時將并發肺水腫、腦膜炎等重癥疾病，導致較高病死率[1，2]。對危重型手足口病患兒應早發現、早治療，這對降低其病死率有一定臨床意義，目前對其病機尚未完全明確[3]，相關研究表明重癥手足口患兒外周血炎癥因子存在異常表達，炎癥因子在手足口病疾病發生和進展中發揮重要作用[4]。現階段臨床有關危重型手足口病患兒血清常規炎癥因子水平變化及其臨床意義的研究早已涉及[5]，但有關危重型手足口病患兒治療前后血清基質金屬蛋白酶誘導因子-147（CD147）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平變化及其與預后的相關性研究尚未涉及，為此筆者于本文展開臨床對照性研究，結果如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2014年1月-2017年1月本院收治的70例危重型手足口病患兒（研究組）和同期在本院體檢的30例健康兒童（健康組）為研究對象，病例納入標準：①符合衛生部手足口病診斷指南（2010年版）有關手足口病診斷標準[6]；②經醫師診斷患兒有明顯精神食欲差、嗜睡、易驚、惡心嘔吐、發熱、手足口腔中有少量散在皰疹等癥狀；③納入研究前未接受相關藥物治療者；④初次確診為危重型手足口病患兒。排除標準：①合并丘疹性蕁麻疹及水痘者；②合并免疫系統、腎病等慢性基礎性疾病者；③近2周服用激素類藥物治療者。研究組70例，男性36例，女性34例，年齡6~50個月，平均（26.35±2.01）個月，病程 1~4 個月，平均（2.31±1.01） 個月， 心率 180~240 次/min， 平均（212.35±12.65）次/min；健康組 30 例，男性 16 例，女性 14 例，年齡 5~48 個月，平均（25.89±2.03）個月。兩組上述性別、年齡等基線資料相較無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法 ①研究組患兒治療方案：對于有嚴重呼吸困難患兒，入院后給予呼吸機輔助呼吸，有顱高壓表現者給予甘露醇降顱壓，所有納入患兒均進行靜脈注射免疫球蛋白、短期中劑量糖皮質激素治療；血壓增高時采用硝普鈉或酚妥拉明治療，血壓降低時采用多巴胺、去甲腎上腺素或腎上腺素治療，同時適當補充鹽水或膠體液；一般治療給予利巴韋林和對癥處理，并做好隔離以及護理。②血清CD147、MMP-9檢測，采集研究組治療前后患兒及健康組對象晨起空腹靜脈血，靜置30min，常規離心分離血漿后，將其分裝在無菌EP管內，低溫保存待用，所有樣本均采用酶聯免疫雙抗體夾心法檢測 CD147、MMP-9，CD147、MMP-9 試劑盒均由北京中杉金橋生物制品有限公司提供，所有操作步驟嚴格按照說明書進行，酶標儀（美國伯樂公司提供）。

1.3 觀察指標 ①健康組、研究組治療前后CD147、MMP-9水平變化；②治療后研究組預后隨訪情況，治療結束后1年隨訪兩組病死率情況；③血清CD147、MMP-9診斷危重型手足口病患兒預后的效能分析；④血清CD147、MMP-9水平與危重型手足口病患兒預后的相關性分析。

1.4 統計學處理 統計學軟件SPSS 19.0處理研究數據，計數資料采取率（%）表示，計量資料（）表示，組間對比行χ2檢驗和t檢驗，服從正態分布各變量間相關性采用Spearman相關分析，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 健康組、研究組治療前后CD147、MMP-9水平變化 研究組治療前CD147、MMP-9水平較研究組治療后、健康組的明顯高（P＜0.05），且研究組治療后CD147、MMP-9水平明顯高于健康組 （P＜0.05），見表 1。

表1 健康組、研究組治療前后CD147、MMP-9水平變化（）

表1 健康組、研究組治療前后CD147、MMP-9水平變化（）

注：與研究組治療前相較，均①P＜0.05；與研究組治療結束相較，均②P＜0.05。

26.10±5.61 15.21±3.12①9.21±2.03①②組別研究組健康組時間 CD147（ng/ml） MMP-9（ng/ml）治療前治療結束后-13.91±2.16 8.65±1.58①5.16±1.02①②

2.2 治療后研究組預后隨訪情況 治療后1年研究組隨訪死亡例數為12例，隨訪死亡率為17.14%（12/70），死亡組CD147、MMP-9水平明顯高于未死亡組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表 2。

2.3 血清CD147、MMP-9診斷危重型手足口病患兒預后的效能分析 血清CD147聯合MMP-9診斷危重型手足口病患兒預后的AUC、靈敏度、特異度較兩者單一檢測高，見表3。

表2 治療后研究組預后隨訪情況（）

表2 治療后研究組預后隨訪情況（）

組別死亡組未死亡組t P值例數 CD147（ng/ml） MMP-9（ng/ml）12 58--12.91±2.25 9.85±1.98①4.762 0.000 25.80±2.61 16.21±3.02①10.225 0.000

表3 血清CD147、MMP-9診斷危重型手足口病危重患兒預后的效能分析

2.4 血清CD147、MMP-9與危重型手足口病患兒預后相關性分析 經相關性分析提示，血清CD147、MMP-9表達水平與危重型手足口病患兒死亡率呈明顯的正相關（P＜0.05），見表 4、圖 1、圖2。

3 討論

手足口病是由腸道病毒所引起的急性傳染病，病因多與感染腸道病毒71型病毒有關[7]，絕大多數在發病后5d左右恢復，少數隨疾病進展逐漸引發肺水腫、腦干腦炎、肺出血和心力衰竭等，相關研究表明合并急危重癥是引發手足口病患兒死亡的常見原因[8]。臨床對重癥手足口病的病機尚未完全明確，對其治療尚缺乏行之有效藥物方案，而積極探究預測手足口病合并肺水腫患兒預后的實驗室指標對指導臨床合理防治措施有一定參考價值[9]。長期大量臨床實踐表明炎癥因子在本病發生和進展中發揮重要作用，如既往尤忞[10]等學者研究表明為手足口病患兒給予喜炎平及利巴韋林注射液治療，可有效減輕患兒血清IL-6、TNF-α、IL-2等炎癥因子水平；王曉冬[11]等學者研究表明在手足口病患兒病情進展中，血清炎癥因子CRP、IL-6、IL-10可作為其靈敏的預測指標。但有關血清CD147、MMP-9水平變化與手足口病患兒預后的關系的研究尚未涉及。

表4 血清CD147、MMP-9與危重型手足口病患兒預后相關性分析

圖1 血清CD147與危重型手足口病患兒預后相關性分析

圖2 血清MMP-9與危重型手足口病患兒預后相關性分析

本文在既往文獻基礎上另展開臨床對照性研究，本研究發現：研究組治療前CD147、MMP-9水平＞研究組治療后＞健康組，三組間兩兩相較有顯著性差異，治療后3個月研究組隨訪死亡率為17.14%，且死亡組CD147、MMP-9水平明顯高于未死亡組，血清CD147聯合MMP-9診斷危重型手足口病患兒預后的AUC、靈敏度、特異度較兩者單一檢測高，此外血清CD147、MMP-9表達水平與危重型手足口病患兒死亡率呈明顯的正相關，初步證實了手足口病合并肺水腫患兒血清CD147、MMP-9水平與其預后存在緊密相關性。CD147屬于基質金屬蛋白酶誘導因子中的一員，常在多種腫瘤組織中存在高表達[12]，在危重型手足口病患兒中也存在高表達，其可通過促進MMPs-9產生引發機體炎癥反應，從而間接促進疾病進展[13]，MMP-9是廣泛存在于惡性腫瘤細胞內的因子，其可降解除了多糖外所有細胞外基質成分[14]，而重癥手足口病疾病進展常需經過黏附及降解基底膜等病理過程[15]，MMP-9具有強大的降解細胞外基質成分的作用，因此其在危重型手足口病患兒預后中發揮重要作用。本研究提示血清CD147、MMP-9聯合檢測可提高危重型手足口病患兒預后診斷效能，CD147可通過自分泌、旁分泌途徑刺激成纖維細胞產生MMPs-9，增加細胞外基質成分降解，促進手足口疾病進展惡化[16]，因而兩者聯合檢測診斷危重型手足口病患兒預后的效能更高。

綜上所述，危重型手足口病患兒治療前后血清CD147、MMP-9水平存在明顯的變化，血清CD147、MMP-9水平可作為危重型手足口病患兒預存評估的新型有效指標。