“以臨床價值為導向”的中藥分析學教學思路的轉變與實踐

沈 嵐，王 志，張 彤，林 曉

(1上海中醫藥大學中藥學院；2.上海中醫藥大學教學實驗中心，上海 201203)

為了適應中醫藥科技和產業的發展，藥品監督管理的相關法規相繼進行修訂，從理念、思路以及程序設計等都進行了較大的調整和改革。中藥分析學如何在“以臨床價值為導向的藥物創新”政策導向下，在藥材源頭控制、制備工藝的全過程質量控制和制劑質量標準的終端控制所共同構成的中藥質量控制體系中發揮作用，顯得尤為重要。

遵循“以臨床價值為導向”教學思路，在“中藥質量標準的制定”這一章進行教學內容完善與實踐，將適應新要求下中藥質量研究中的關鍵問題切入教學中，充分體現中藥多成分復雜體系的特點，引導學生在藥品監管政策指導下學習專業知識，真正理解中藥的安全性、有效性和質量可控性。

一、“以臨床價值為導向”的“中藥質量標準的制定”的教學思路

中藥質量標準是中藥質量控制的核心文件，同時也是中藥分析學教學最為核心的內容。教學理念應對現行的以“化學成分論”為主的中藥質量標準制定思路進行調整，轉變為“以臨床價值為導向”，從中藥有效性—物質基礎—質控成分的關聯性、中藥質量標準的內容與質量控制的相關性、各檢測項目的關聯性等角度，進行專業知識教授，引導學生理解應從中藥質量標準控制體系的整體上考慮多種因素對中藥質量的影響，使之更能體現中藥的特點和符合中藥的實際生產情況，其實質為藥物研發的各個環節應更重視臨床價值的評判。

二、“以臨床價值為導向”的“中藥質量標準的制定”章節教學內容的完善與實踐

(一)關于“藥材及飲片質量標準的制定”的教學內容。

以往的教學中主要針對中藥制劑質量標準進行闡述，較為忽略源頭控制方面教學內容。在《中國藥典》2015 年版一部收錄的中藥材中，多基原情況較普遍，約占三分之一，且僅控制中藥中一種或幾種有效成分的量，難以真正反映該中藥的質量與療效的關系，不能作為甄別藥材質量優劣的指標。因此，在“中藥材質量標準”這節教學中通過植入當前藥材質量控制中的關鍵問題，幫助學生正視現實問題，更好地理解掌握相關專業知識。

首先拋出問題“你所了解的中藥材來源于不同基原的情況有哪些？”，根據學生反饋情況，給出“中藥材不同地區同名異物或同物異名情況很普遍，同一藥材有多種基原情況很普遍，難以分辨的多基原藥材及易摻假、混淆品應有適宜的鑒別措施”這一歸納。隨后舉例，“藿膽片”中的“藿香”為唇形科植物廣藿香Pogostemon cablin (Blanco) Benth.的葉，而“藿香正氣丸”中的“藿香”為其干燥地上部分；名為“藿香”的藥材為唇形科藿香Agastacherugosus (Fisch. Et Mey.)O. Ktze.的干燥地上部分，藿香與廣藿香非同一物種；中藥黃連是多基原、多產地中藥，目前其質控指標成分為主要有效成分小檗堿，已證實具有廣泛藥理活性的黃連堿、巴馬汀、表小檗堿和藥根堿等在現行標準下缺乏控制；且黃連藥材中小檗堿含量差異達5倍以上，但按藥典標準的臨床用量均為2-5 g，目前標準對臨床缺乏指導意義[1]；我國學者首創中草藥DNA條形碼鑒定技術體系為中藥材建立了“基因身份證”，揭示了中國七大藥市中藥材存在4.2%的偽品[2]。通過若干代表性實例剖析，幫助學生進一步認識中藥材基原對中藥質量的重要性，其質量標準必須與中藥的整體性、多靶點、多途徑作用理論及臨床相符。

(二)關于“中間體質量控制標準的制定”的教學內容。

對中間體建立內控標準可以衡量生產工藝是否穩定，是保證終產品穩定非常有效的措施。以往教學中這部分內容的介紹欠完整。按照目前藥品監管要求，對中間體規定多指標的含量范圍、浸膏和干膏的得率范圍等，且應用指紋圖譜或特征圖譜對中間體進行質控。因此，結合科研工作，將“中間體質量標準制定”設計為課后小班討論，形成課堂內外的聯動及拓展。

請學生模擬擔任新藥研發人員，在治療帕金森的中藥復方制劑鉤芪止顫顆粒創新藥研發的情境中，結合思考提示，對水提工藝獲得的中間體干浸膏的質量標準研究進行方案設計。思考提示包括：(1)中間體質控指標的選定如何與帕金森的臨床相結合？(2)君藥鉤藤其所含成分既是活性成分又是熱敏性成分，煎煮一般須“后下”，提取工藝應如何控制以保證臨床有效性？

(三)關于“中藥制劑質量標準的制定”的教學內容。

1.安全性評價。中藥在種植加工和運輸貯存等過程中可能受到外源性有害物質的污染，如農藥與化肥的經驗性使用，加工過程中的過量硫熏、超劑量輻照，不科學的藥材貯藏條件及貯藏期等，均可導致污染物嚴重超標，其遷移至制劑中，會帶來不可估量的安全問題[3]。因此，“以臨床價值為導向”的安全性評價教學內容應予以加強。采用平時作業的方式，請學生歸納整理2015年版《中國藥典》中與安全性相關的指導原則及檢測(檢查)方法，并結合藥典收載的具體品種下的檢查項分析，評述與中藥安全性相關質量標準的意義。

2.有效性評價。從檢測方法與生物活性直接相關性角度，強化說明中藥制劑質量標準的有效性不斷改進。例舉六味地黃丸在2000年前的《中國藥典》中山茱萸含量測定的指標成分是熊果酸，其既非有效成分又非專屬性成分，對熊果酸含量高且價廉的山楂冒充投料的情況無法判斷；2005年版新增了山茱萸有效成分和專屬性成分馬錢苷的含量測定，取代熊果酸；2015年版又新增另一有效成分和專屬性成分莫諾苷的含量測定，并對酒萸肉和六味地黃丸系列、濟生腎氣丸、杞菊地黃丸系列等相關中成藥統一修訂[4]。

此外，以往教學中強調終端控制，比較少關注到由制備工藝引起的質量問題及監控方法。因此，將此部分設計為課堂內討論，議題包括：(1)對由多條工藝路線制成的中藥制劑，是否需對每條工藝路線建立至少一個含量測定項？(2)通過化學特征譜評價中試放大樣品與臨床用樣品質量的一致性，是否是一種有效手段等。

三、教學反饋

對中藥專業本科學生的調查問卷及課堂評價結果顯示，97%的學生對“以臨床價值為導向”中藥質量控制體系的內涵加深了理解；絕大多數學生對課程教學內容與最新藥品監管政策的有效銜接表示認同，體會到藥品監管政策對專業知識學習的指導。對課程考試中方案設計題答題情況分析發現，88%的學生將“以臨床為導向”的思路運用于具體中藥品種分析中，依據中藥君臣佐使配伍及功能主治，結合劑型要求，較完整地闡述了鑒別、檢查及含量測定的設計依據，較之以往方案設計更有思想、整體觀加強。