福司氟康唑合成新工藝

曹衛凱 王震 丁志新 王偉 賈瑋

(西安萬隆制藥股份有限公司，西安 710119)

福司氟康唑(fosfluconazole)是由美國輝瑞公司研發的一個三氮唑類抗真菌藥物，2003年10月16日在日本上市，商品名為Prodif?，上市劑型為注射小水針劑，有1.25、2.5和5mL/瓶3種規格，福司氟康唑是氟康唑的磷酸酯前體藥物，靜脈給藥后在體內酯酶作用下完全水解成氟康唑，然后與真菌細胞膜上細胞色素P450的鐵原子結合而導致真菌死亡，是水溶性抗真菌藥，溶解度在弱堿性溶液中比氟康唑高80～100倍，過去給藥400mg氟康唑必須200mL體積，而給藥等同于400mg氟康唑的福司氟康唑僅需5mL溶液，用藥體積降低了40倍，減少輸液量，從而減輕患者循環系統負擔。福司氟康唑對全身感染的念珠菌和隱球菌的鼠模型，保持了氟康唑的抗真菌的功效，福司氟康唑能抑制真菌細胞膜中麥角甾醇的合成，在真菌的酵母型發育及菌絲型發育相呈現出強大的抗菌力。與氟康唑相比，其使用方便，安全性好，副作用小[1-4]。

文獻報道的福司氟康唑合成路線有多條(圖1)，都是以氟康唑為起始原料進行合成，具體的工藝路線有以下兩種：①“一鍋煮”法：將氟康唑(a)與三氯氧磷反應，直接水解得到福司氟康唑(e)，其收率僅有50%[5]；②經過磷酸酯中間體來合成福司氟康唑，這是目前報道最多的合成路線。首先將氟康唑與磷酰化試劑制備成對應磷酸酯，然后將磷酸酯選擇性水解，得到福司氟康唑[6-9]。氟康唑二芐基磷酸酯中間體(c)有兩種路線：一種是通過二芐基-N,N-二異丙基亞磷酰胺先將氟康唑亞磷酰化，再通過間氯過氧苯甲酸氧化后得到中間體(c)，該路線雖然收率較高，但是采用二芐基-N,N-二異丙基亞磷酰胺試劑價格高，不易獲得；另一種是采用三氯化磷和芐醇先制備氟康唑亞磷酸二芐酯，再用雙氧水氧化，得到氟康唑二芐基磷酸酯中間體(c)，該路線收率較低，而且使用氧化劑時容易產生母核上N的氧化雜質(N→O)。由氟康唑二芐基磷酸酯中間體(c)選擇性水解掉芐基，可以得到福司氟康唑(e)，文獻[10]報道的脫芐基方法有加壓氫解脫芐基方法、甲酸為氫供體鈀碳催化脫芐基和三甲基溴硅烷硅烷化取代水解法。其中加壓氫化法操作不便，硅烷化取代磷酸酯脫芐基時選擇性低，會產生較多雜質，水解磷酸三酯時會直接產生磷酸和相應的鹵化取代物，硅烷化取代法一般用于膦酸二酯類的脫酯化劑。可以看出e的合成主要分成兩步，即中間體c的制備和水解，借鑒文獻[11-12]磷酸酯制備方法和文獻[13]脫芐基方法，為了避免使用氧化劑，本文采用三氯氧磷作為氯磷酸化試劑，常壓下鈀碳催化脫芐基，甲酸銨作為中間體c脫芐基的氫供體。

綜上，本研究綜合方法①和②，開發出新的福司氟康唑(e)制備方法(圖2)，以氟康唑為起始原料，直接使用三氯氧磷進行磷酸酯化，得到活性的產物二氯磷酸氟康唑酯(b)，該法制備中間體c時，避免了氧化劑的單獨使用，b不經分離，直接與芐醇進行縮合，得到中間體c，之后采用Pd/C催化，以甲酸銨為氫供體，進行脫芐基，經過酸化，析晶，得福司氟康唑成品。該工藝中由a制備c的方法未見文獻報道。

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

JD1000-2型電子稱；德國IKA-RW20型電動攪拌機；梅特勒FE20K Plus型酸度計；DLSB-30/-40型低溫循環泵；HH-1恒溫水浴鍋；RE201D旋轉蒸發器；Waters e2695高效液相色譜儀，布魯克400MHz核磁共振儀。氟康唑(浙江金伯士藥業，99.4%)、三氯氧磷，芐醇，甲酸銨(均為國藥集團化學試劑有限公司，化學純)，10%鈀碳(西安凱立新材料股份有限公司)。

1.2 實驗方法

1.2.1 氟康唑二芐基磷酸酯(c)的合成

圖1 文獻報道的福司氟康唑合成路線Fig.1 The reported synthetic route of fos fluconazole

圖2 福司氟康唑(e)的新合成方法Fig.2 The novel synthetic route of fos fluconazole(e)

在氮氣保護下，向干燥的1000mL三口燒瓶中加入二氯甲烷150mL，三乙胺26g(0.257mol)，攪拌降溫至-10～0℃，緩慢滴加三氯氧磷10.9g(0.072mol)，滴完后，控制溫度-10～0℃，繼續保溫攪拌1h。緩慢滴加氟康唑20g(0.065mol)的二氯甲烷(150mL)溶液，約30min滴加完畢，升溫至10～20℃，TLC檢測(二氯甲烷:乙腈=5:1)至無原料點。緩慢滴加芐醇15.6g(0.144mol)，控制溫度10～20℃，約3h，TLC檢測至(乙酸乙酯:石油醚=2:1)無原料點，向反應液中加入50mL純化水，強力攪拌15min，靜置分層，除去水相，向有機相中再加入3%的稀鹽酸50mL，攪拌萃取分層，除去水相，再向有機相中加入9%碳酸鈉溶液，攪拌萃取分層，除去水相，無水硫酸鈉干燥有機相后，減壓濃縮至約50mL，緩慢加入甲基叔丁基醚300mL，在0～10℃進行析晶5h，過濾，濾餅用甲基叔丁基醚50mL進行淋洗，減壓干燥，得白色固體c(30.4g，收率：82.2%)，熔點：90～92℃(文獻[9-10]：92～93℃)。

1.2.2 福司氟康唑銨鹽(d)的合成

在500mL三口反應瓶中加入甲醇160mL，攪拌，再加入中間體c(20g, 0.035mol)和甲酸銨(9g,0.143mol)，攪拌溶清后加入10%鈀碳，回流反應約4h，TLC檢測(乙酸乙酯:石油醚=2:1)至反應完全，過濾，濾液減壓濃縮，向濃縮液中加入無水乙醇180mL，控制溫度0～10℃，攪拌析晶4h，過濾，濾餅用冷無水乙醇20mL進行淋洗，45℃減壓干燥3h，得白色固體d(13.8g，收率：93%)，熔點：150～155℃(未見文獻報道)。

1.2.3 福司氟康唑(e)的制備

在500mL三口反應瓶中加入純化水100mL，乙醇20mL和中間體d(12g, 0.028mol)，攪拌溶清后，控溫0～10℃，緩慢滴加10%的硫酸85mL，滴加完畢，攪拌析晶3h，過濾，濾餅依次用純化水50mL和乙醇25mL進行洗滌，45℃減壓干燥3h，得白色粉末狀固體e(10.2g，收率：92.5%)，純度98.8%[HPLC歸一化法：色譜柱Waters XBridge C18柱(4.6mm×150mm,5μm)；流動相A：0.01mol/L的磷酸二氫鉀溶液(稱取磷酸二氫鉀1.36g，加水1000mL使溶解，用0.1mol/L的氫氧化鉀調pH至5.0)，B：甲醇-乙腈(90:10)，線性梯度洗脫(0→3min: A100%→100%；3→15min: A100%→70%；15→35min: A70%→30%；35→50min: A30%→30%；50→50.1min:A30%→100%；50.1→60min: A100%→100%)；檢測波長：210nm；柱溫：30℃；流速：1.0mL/min]。1H NMR(DMSO-d6) δ：5.08～5.11(d,J=14.8Hz, 2H)，5.24～5.28(d,J=15.2Hz, 2H)，6.80～6.85(m, 1H)，7.04～7.18(m, 2H)，7.76(s, 2H)，8.54(s, 2H)，與文獻[9-10]報道相符。

2 結論

本研究順利合成了福司氟康唑，開發出新的氟康唑制備方法，以氟康唑為起始原料，使用三氯氧磷進行氯磷酸酯化，之后與芐醇進行縮合，得到中間體c，采用Pd/C催化，以甲酸銨為氫供體，進行脫芐基，經過酸化，析晶，得福司氟康唑成品，改進后的工藝使得中間體和成品收率分別為82.2%、93%和92.5%，總收率達70.7%。