精確循證促進中藥注射劑合理合法應用的策略與路徑＊

鄭 蕊，趙 晨，陳詩琪，張曉雨，商洪才＊＊

（1.北京中醫藥大學東直門醫院 北京 100700；2.香港浸會大學中醫藥學院 香港 999077）

中藥注射劑是指中藥材經提取、純化制成的專供注入人體的溶液、乳狀液及臨用前配成溶液的無菌粉末或濃縮液的無菌制劑[1]。相較于中藥傳統劑型，中藥注射劑有起效迅速，生物利用度高等優勢[2]。但自2006年以來，多起中藥注射劑安全性事件的發生大大加深大眾對中藥注射劑使用的疑慮。國家食藥監總局指出2018年的工作重點會是中藥注射劑的再評價，再評價工作已迫在眉睫。但再評價要達到的目的是什么？再評價需要怎樣的研究？目前尚無定論。筆者團隊現嘗試進行分析，認為目前中藥注射劑應滿足合理、合法應用，精確循證的研究是促進合理、合法的策略與路徑。

1 中藥注射劑發展史

上世紀40年代，中藥注射劑發展以柴胡注射液的研制成功為開端。在70年代，進入一個全面快速發展時期，進入臨床使用的品種達700余種。隨著改革開放的發展，審批標準提高，中藥注射劑發展進入緩滯期。進入90年代，中藥粉針劑-雙黃連粉針劑誕生為突破，中藥注射劑再次迎來研究熱潮。到2015年，中藥注射劑總產業已達到877.06億市場規模***，現行的《2017版醫保藥物目錄》包含45種中藥注射劑****。其中艾迪注射液，參附注射液等在治療腫瘤、危急重癥方面有不俗表現。中藥注射劑已然成為我國醫藥產業中不可缺少的一部分。

2 困境及原因分析

中藥注射劑經過半個多世紀的發展，到近幾年質疑不斷*****，造成這種局面的原因大致可分為兩大類（圖1），使用環節不合理（合理用藥意識），藥品說明書對臨床用藥指導不足（合法用藥意識），但問題的核心是缺少精確、循證的研究。

圖1 中藥注射劑臨床應用的現狀及分析

2.1 應用環節不合理（合理用藥意識）

2.1.1 聯合用藥混亂

《黃帝內經》中講“雜合以治”，治療疾病要不同的方法一起，發揮最大的功效。聯合用藥來應對復雜的疾病的思維模式并沒有問題。現有的混亂現象主要是：

缺少充分精確、循證的研究探討溶媒穩定性影響。溶媒作為特殊而又必須的聯合用藥，現在的研究還是十分粗放，多為關注有無沉淀等表象變化。某中藥注射液與5%葡萄糖稀釋后產生的不溶性微粒較多，也有報道稱0.9%生理鹽水產生的不溶性微粒多[3]。但目前這兩個溶媒都出現在說明書上，且沒有證據提示說明兩種溶媒區別。

缺乏基于實際需求的精確、循證研究，導致盲目的聯合應用。2015年國家藥品不良反應監測年度報告統計，聯合用藥占所有注射劑不良反應發生率的43.4%，是嚴重不良反應發生率的56.5%。有文獻報道，一位冠心病患者在使用丹紅注射液時，聯合用藥竟達83種之多[4]。杜婧[4]采用關聯分析的方法研究2070例冠心病患者使用丹紅注射液時的聯合用藥情況，其中有92.95%的患者同時服用阿司匹林口服劑。同時有病例報告稱[5]，一位77歲冠心病患者聯用阿司匹林與丹紅注射液，出現了眼球結膜出血加重的情況。但兩藥何種情況可以聯用，聯用是否有意義，尚沒有循證的研究報道。

2.1.2 臨床定位不精確

缺少精確的證據去指導中、西醫臨床實踐。中藥說明書標注功能主治時一般分兩部分：中醫功效，疾病名稱。使用者就會有疑惑，注射劑是按照證候給藥還是按照疾病？中藥注射劑起源于中醫理論，中藥有自己獨特的藥物偏性理論，臨床應用需符合辨證論治。然而，部分西醫醫師遵循有西醫診斷標準，難以理解中藥的理論內涵，可能會導致誤用。例如清開靈注射液應用于熱證發熱卻被誤用于寒證發熱，這種違背中醫辨證原則的用藥增加了不良事件發生的可能性[6]。目前在證候、疾病間缺少精確的連接。這需要在說明書的設置上，多考慮西醫思維。說明書精確到疾病的某一個證候階段，并對這一階段的臨床表現進行詳細描述，應該更能被西醫理解應用。

2.2 說明書對臨床用藥指導不足（合法用藥意識）

2.2.1 說明書內容欠缺

藥品說明書是指導臨床合法用藥的基礎，具有法律效力[7]。大部分中藥注射劑精確、循證研究不充分，體現在說明書上，就是作為必須選項的藥物相互作用，多是以“尚不明確”標示。在這種情況下，臨床醫生就會由于缺少詳細的指導而疑惑，更嚴重的是對中藥注射劑的使用禁忌、不良反應等不了解，出現勿用而不自知。

2.2.2 超說明書情況普遍

出現超說明書用藥，主要是由于藥品說明書更新滯后或本身內容不規范，特殊人群的藥物安全性信息不足等[8]。我們以“中藥注射劑”、“超說明書用藥”為關鍵詞檢索中國知網，發現文獻多有對各醫院中藥注射劑的超說明書用藥情況分析，其中也不乏大型知名三甲醫院[9,10]。超說明書用藥可增加用藥風險，把患者置于本可以避免的危險境地[11]。其根本是說明書制定時，沒有精確、循證的證據支持或者沒有及時參考更新。

3.2.3 問題核心原因分析

上述問題的核心是缺乏精確、循證的研究支持。目前作為證據最高級別的系統評價，針對中藥注射劑，多存在原始研究的合成方法、發表偏倚判定及利益沖突說明等方面等問題[12]。使系統評價的結果存在較大偏倚。大量臨床研究是未經過嚴謹設計，單中心，且樣本量少，不足以得到有力的臨床療效、安全性證據[13]。在機制研究方面，中藥注射劑成分復雜，具體的作用機制研究尚不深入。這一系列的原因導致中藥注射劑臨床適應癥定位不精確，具體的使用操作不精確，藥物可否聯用不精確。

精確是指中藥注射劑做到臨床定位清晰、具體，有所為，有所不為，同時機制清晰，靶點明確。由于缺乏精確、循證的研究，修改說明書沒有證據可用，在臨床實踐需要指導時，仍缺乏明確具體的指導意見。中藥注射劑的循證研究應追求證據成鏈，拿出高質量臨床證據，也要在機制研究方面有所支撐。明確臨床定位，在最合適的時機，用恰當的藥物進行干預。

3 應對策略

政府主導，推動多學科團隊全力協作、以構建醫療機構-研究者-企業協作平臺，開展精確循證、研究為應對策略。從政府角度講，鼓勵中藥注射劑研發專利保護，建立藥品淘汰機制，促使企業研發投入。相關部門根據需求，出臺相應的指導，如《中藥注射劑臨床使用基本原則》，《國家藥品監督管理局關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告（2018年第66號）》等。從企業角度講，積極尋求合作，開展中藥注射劑有效性、安全性的系統研究，做到中藥注射劑的作用特點精確化，用中西醫均可理解、接受的證據來完善說明書。研究者應遵循循證理念，做好頂層設計，使臨床證據與實驗室機制研究相結合，實現中藥注射劑的整體評價[14]。醫療機構加強合理、合法用藥的意識，注意臨床規范操作，同時臨床的現實需求及時轉化為循證研究的科學問題。多方協作，共同開展精確、循證研究促進合理、合法用藥（圖2）。

4 應對路徑

針對中藥注射劑的精確、循證研究需要醫療機構-研究者-企業協同聯盟為平臺，多方合作，彌補上市前研究時間偏短、機制認識不全面、禁忌癥觀察不足等局限，推動臨床合理、合法應用。在具體實施路徑上，主要做到以下幾點：

4.1 精確臨床定位

臨床精確定位需要研究者根據循證理念，做好頂層設計，進行大型、嚴謹的隨機對照試驗驗證。現在極少中藥注射劑能明確回答以下幾個問題：所治療的是某個疾病、某個中醫證候還是某種病原菌感染？該藥適用于疾病的哪個發展階段？該藥所適用的具體人群是哪些[16]？中藥注射劑的一大優勢就是長期臨床使用經驗及豐富的臨床資料。藥物的有效性、安全性及臨床定位需在上市后，充分利用資源，不斷完善效應、作用人群特點，做到精確臨床定位[15]。產生精確的證據，才利于說明書的修改及臨床實踐問題的解決。

在精確的過程，注意規范研究設計，參考國際標準如SPIRIT 2013等[17]。在報告方面，用規范的形式與世界對話，參考CONSORT工作組中藥復方臨床研究報告規范[18]等，彌補中藥注射劑臨床研究存在研究結果報告不規范等缺陷[19]。最后進行高質量的系統評價研究，減少偏倚，提高證據等級，促進臨床合理、合法用藥。

圖2 以政府主導，構建醫療機構-研究者-企業協同聯盟平臺為策略

4.2 完善藥品不良反應監測體系

近日，國家藥品監督管理局就藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜，進行了公告。強調企業是藥品上市許可持有人是藥品安全責任的主體，要求設立專門機構，配備專職人員直接報告、收集不良反應信息。注意構建多證據源：國家藥品不良反應監測中心自發呈報系統、安全性監測登記注冊研究、相關病例分析、數據挖掘技術進行風險識別。要求定期全面評價藥品的安全性，識別藥品潛在風險，研究風險發生機制和原因，企業主動開展上市后研究，持續評估藥品的風險與獲益。這不僅是對療效保證，更是法規的要求、也是對企業、對醫護人員的保護。

4.3 評估用藥風險

對于風險進行預估、管理。系統生物學與基礎實驗驗證相結合，確定不良反應發生機制及制定相應策略。美國疾病預防與控制中心現利用TOPKAT等多個軟件進行藥物毒性預測提高研究效率[20]。現在已有多種方法評估、預測中藥不良反應、中西藥聯用風險：多種中藥靶點數據庫，如HIT數據庫[21]，TCMSP數據庫等[22]；利用配體和蛋白反對接算法等一系列算法，判斷小分子物質能否與蛋白質分子對接；藥物不良反應層級分類系統靶點庫（ADReCS-Target）分級系統的構建及其藥毒性蛋白數據庫的構建[23]。對于中藥注射劑不良反應分析，可利用系統生物學，總結藥物相互作用的方式，進行風險早期評估。

基礎研究驗證深入機制。臨床安全性評價、計算機預測只是評價現象或是提示我們機制的可能性。中藥注射劑成分相對復雜，雖然有代謝相關研究，也是以單成分為主[24]。成分之間如何發揮協同作用，成分與機體如何作用，都需要進一步的基礎研究解釋。為此，可鼓勵構建企業國家重點實驗室，如“創新天然藥物與中藥注射劑國家重點實驗室”，充分整合資源，也增強企業對產品的把握度。

4.4 實踐精確、循證研究

精確、循證研究實踐主體是醫療機構。醫療機構需要承擔起中藥注射劑安全使用的直接責任。醫療機構也是臨床問題最早的發現者，積極與研究者、企業溝通，盡快進行問題到證據的轉化。配合精確、循證研究的開展，安排說明書學習等，規范臨床操作，避免超說明書用藥。注意聯合用藥問題，如果說明書沒有提及相應的相互作用問題，至少要有聯用的必要、有精確、循證的證據支持，同時注意輸液間隔、沖管等細節。

5 總結

進行中藥注射劑上市后再評價是挑戰，也是機遇。在政策上給予引導及規范，醫療機構-研究者-企業協同創新搭建平臺，如中藥注射劑產學研聯盟以大學為依托，聯合醫療機構及制藥企業，以研究、評價、規范、引導、建議為主要職責的產學研交流平臺。遵循循證的理念方法開展研究來發掘藥物特性、不斷完善藥品說明書，促進臨床的合法、合理用藥。從而推進祖國傳統醫藥在新時代的創新發展，為保護人類生命健康事業做貢獻。