外周血NLR、PLR、LMR在小兒支氣管哮喘輔助診斷中的價值及臨床意義

張曉雪，程廣坤，郭 輝，房 華，汪瑞忠

(上海健康醫學院附屬浦東新區人民醫院檢驗科，上海 201200)

支氣管哮喘是全球范圍內常見慢性呼吸道炎癥性疾病，與其他年齡段相比兒童階段發病率極高。近年來，隨著環境污染加重，哮喘發病率在中國地區呈顯著增長[1]。據流行病學調查顯示，2000-2010年我國兒童哮喘患病率增加約53%[2]。而兒童哮喘臨床癥狀嚴重，如果得不到及時治療將引起氣道不可逆重塑并誘發難治性哮喘，危害兒童身心健康。但目前兒童哮喘發病機制和病因學并不十分清楚，時下研究證實，哮喘設計免疫、環境和遺傳因素較為復雜。其中氣道炎癥被認為是哮喘發病的重要環節，此外哮喘患兒還存在系統性的炎癥[3]。外周血循環促炎因子如白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等在哮喘患者免疫細胞如中性粒細胞和自然殺傷細胞中表達明顯上調，并刺激機體肝臟分泌的急性時相反應蛋白C反應蛋白(CRP)等[4]。CRP被認為是低級別系統性炎癥的敏感指標，其在哮喘患兒中也常被用于評價炎癥程度。但目前研究表明，CRP水平在哮喘中的結果存在矛盾，有研究表明，與健康對照相比CRP水平無顯著變化，而另一項研究則表明CRP在哮喘患者中明顯高于對照組[5-6]。除了CRP，其他急時相指標如淀粉樣蛋白A和纖維蛋白原也被用于評價哮喘患者的系統炎癥程度[7]。中性粒細胞-淋巴細胞比率(NLR)、血小板-淋巴細胞比率(PLR)及淋巴細胞-單核細胞比率(LMR)是新型系統性炎癥評價指標，已在多種腫瘤和炎癥性疾病中被證實具有診斷和預后評估的價值[8]。但其與小兒哮喘間的關系尚不清楚。本研究旨在分析NLR、PLR和LMR在不同嚴重程度小兒哮喘中的差異，探討其在小兒哮喘輔助診斷方面的價值。

1 材料與方法

1.1研究對象 選取2011年2月至2017年9月于本院兒科門診和住院部就診且明確診斷的初診支氣管哮喘患兒182例。所有患者診斷均符合中華醫學會呼吸病分會制定的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》(2008年)標準[9]，排除急慢性感染及其他臟器疾病。其中男82例，女76例；年齡5～13歲，平均(7.35±3.12)歲；據此將患兒哮喘發作時嚴重程度分為輕度持續組(68例)、中度持續組(63例)和重度持續組(51例)。同時選取兒科體檢的健康兒童100例作為健康對照組，其中男56例，女44例；年齡5～13歲，平均(7.32±3.31)歲；既往無過敏性疾病及慢性病史，近期無感染等。

1.2血液學指標檢測 記錄患兒入院首次接受治療前白細胞計數(WBC)、中性粒細胞(NEU)、淋巴細胞(LYM)、單核細胞(MON)、嗜酸性粒細胞(EOS)、血小板(PLT)和IgE等一般血液學資料。NLR、PLR和LMR通過入院首次NEU絕對計數、LYM絕對計數、MON絕對計數和PLT絕對計數計算得出。抽取清晨空腹靜脈血6 mL，其中3 mL用EDTA抗凝，邁瑞5800血液分析儀測定WBC、NEU、LYM、MON、PLT和EOS；另3 mL分裝于干燥管，離心取血清，在西門子BN Ⅱ全自動蛋白分析儀上采用散射比濁法檢測CRP和IgE。所有血液樣本在抽取后2 h內全部完成檢驗過程。

1.3肺功能檢測 所有納入的哮喘患兒均在本院兒科肺功能室由專業檢測人員行肺功能檢測，檢測時間均于上午展開，測定用力肺活量(FVC)、第1秒最大呼氣量(FEV1)、第1秒最大呼氣率(FEV1/FVC%)、肺活量最大呼氣流量(25%、50%和75%)指數MEF25、MEF50和MEF75。

2 結 果

2.1各組臨床資料比較 3組哮喘患兒與健康對照組間年齡及性別構成比比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與健康對照組比較，哮喘患兒WBC、EOS、NEU、MON、PLT和IgE均不同程度上調，且對于WBC、NEU及PLT，重度持續組高于中度持續組、輕度持續組和健康對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；對于EOS，重度持續組高于中度持續組、輕度持續組和健康對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，但健康對照組和輕度持續組間差異無統計學意義(P>0.05)；對于LYM，重度持續組低于中度持續組、輕度持續組和健康對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；但健康對照組和輕度持續組間差異無統計學意義(P>0.05)；對于MON，重度、中度和輕度持續組均高于健康對照組，但3組間差異無統計學意義(P>0.05)；對于IgE，重度持續組和中度持續組間差異無統計學意義(P>0.05)，但重度持續組均高于輕度持續組和健康對照組，輕度持續組高于健康對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。此外，計算得出的新炎癥指標NLR和PLR在哮喘患兒中相較健康對照組顯著上調，且重度持續組高于中度持續組、輕度持續組、健康對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；而LMR則顯著下降，且重度持續組低于中度持續組、輕度持續組和健康對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，但健康對照組和輕度持續組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2ROC曲線評價NLR、PLR及LMR對哮喘患兒的診斷價值 NLR診斷鑒別哮喘患兒的曲線下面積(AUC)為0.88(95%CI：0.845 9～0.912 2，P<0.000 1)；PLR診斷鑒別哮喘患兒的AUC為0.87(95%CI：0.834 4～0.905 9，P<0.000 1)；而LMR診斷鑒別哮喘患兒的AUC僅為0.79(95%CI：0.740 8～0.835 9，P<0.000 1)。依據約登指數確定NLR的cutoff值為2.619，PLR的cutoff值為111.1；LMR的cutoff值為5.093。

2.3哮喘患兒NLR、PLR、LMR與EOS、IgE及肺功能指標間的相關性 Pearson相關分析結果顯示，NLR、PLR、LMR與EOS間均不存在明顯相關關系；而NLR、PLR與IgE均存在顯著相關性。其中NLR還與肺功能指標FVC、FEV1、FEV1/FVC%、MEF25、MEF50和MEF75均呈顯著負相關關系，而PLR僅與FVC、FEV1、FEV1/FVC%存在負相關關系；LMR則與肺功能指標間無顯著相關性。見表2。

注：與健康對照組比較，aP<0.05；與輕度持續組比較，bP<0.05；與中度持續組比較，cP<0.05；與重度持續組比較，dP<0.05

表2 哮喘患兒NLR、PLR及LMR與EOS、IgE及肺功能指標間的相關性

表3 布地奈德治療前后NLR、PLR及LMR的比較

2.4糖皮質激素布地奈德治療后NLR、PLR及LMR的變化 給予31例重度哮喘患兒布地奈德氣霧劑(阿斯利康)100～200 μg/d儲霧罐霧化吸入治療，每次1吸，每天2次。治療3個月后復查血常規，計算治療后NLR、PLR及LMR，并與治療前初診時比較。結果發現治療后重度哮喘患兒NLR和PLR均顯著下降，而LMR則顯著上調，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

3 討 論

兒童支氣管哮喘是兒科常見呼吸道炎癥疾病，氣道局部炎癥和系統性炎性反應是該病臨床重要特征及加重病情的主要因素。及時診斷治療對于哮喘患兒預后極為重要，血清學炎癥指標如IL-6和TNF-α等常用于評估哮喘患兒嚴重程度，但并不利于基層醫院開展。此外，非創性指標如一氧化碳呼氣檢測由于其方便快捷等特征而逐漸被推廣至兒科哮喘患者的檢測，但價格不菲[10]。發掘新的適用于各層醫療機構且價格經濟的新指標，對于哮喘兒童診療具有重要意義。近年來，利用血常規參數衍生的全新炎癥指標如NLR、PLR及LMR逐漸在各種炎癥性疾病中加以研究證實。NEU在哮喘發病中發揮重要作用，參與氣道炎癥和重塑過程[11]；哮喘發病時PLT功能和數量均存在異常，有研究證實PLT在哮喘患兒中顯著上調[12]；外周血單個核細胞如LYM和MON則介導哮喘的免疫反應。據此，推測這些與哮喘發病相關的參數衍生的炎癥指標可能與哮喘存在關聯。新近國內一項在成人哮喘患者中研究發現，外周血PLR和NLR相較健康人群顯著上調，且與哮喘嚴重程度密切相關，證實了這兩項炎癥參數與成人哮喘相關[13]。但是否在兒童哮喘患者中存在異常或具有診斷價值，目前鮮有研究。

本研究初步證實，哮喘患兒PLR和NLR顯著上調，且重度持續組高于中度持續組、輕度持續組、健康對照組；而LMR則顯著下降，且重度持續組低于中度持續組、輕度持續組和健康對照組，但健康對照組和輕度持續組間無顯著差異。以上結果提示，PLR、NLR和LMR隨著疾病嚴重程度加深而呈現逐漸變化的趨勢。其中部分結果與DOGRU等[14]的研究結果一致，也發現NLR在哮喘患兒中增加，但該研究未評估PLR和LMR的變化，未將哮喘患兒依據疾病嚴重程度分組，也并未評價NLR的診斷性能。而本研究利用ROC曲線證實NLR和PLR對于診斷兒童哮喘具有較高的價值，其中NLR和PLR的AUC高達0.88、0.87，LMR雖相對診斷價值較低，但AUC也達到0.79。這與成人哮喘中發現NLR診斷ROC曲線AUC為0.873較為一致，但PLR僅為0.795，低于本研究在哮喘患兒中的結果，推測可能是因為哮喘患者易于發生病毒或支原體感染，而與感染相關的PLT增多常見于7歲以下的兒童，隨著年齡增大PLT增多的發生率逐漸降低，這是因為兒童的骨髓對于感染性疾病的反應比成人更強，故PLR在哮喘患兒中變化更加明顯[15-16]。在其他兒童炎癥性疾病如過敏性鼻炎中也存在NLR異常上調現象[17]。此外，川崎病患兒中NLR和PLR顯著上調且均具有良好的診斷性能，這與本研究結果一致[18]。而關于LMR在兒童炎癥性疾病中研究較少，目前多在腫瘤患者中加以分析，如鼻咽癌、乳腺癌和卵巢癌等患者中均顯著下降[19-21]。本研究分析了LMR在兒童哮喘中的變化，證實其顯著下降且具有一定的診斷價值。此外，NLR和PLR與哮喘常見指標IgE及肺功能指標存在一定的相關性；布地奈德治療后患兒NLR和PLR均顯著下降，而LMR則顯著上調，提示這些指標或可作為哮喘患者治療效果的監測指標。

4 結 論

本研究初步發現支氣管哮喘患兒存在NLR、PLR和LMR異常變化情況，且這些新型經濟型炎癥指標或可作為輔助診斷、病情評估及治療效果監測的指標。但進一步擴大樣本量并系統性評價氣道和系統炎癥與這些指標的關系在未來的研究中仍亟待開展。